前体B型急性淋巴细胞白血病（B-ALL）是一种侵袭性的血液学恶性肿瘤。尽管使用酪氨酸激酶抑制剂治疗Ph+病例和免疫治疗方法（如blinotumomab和CAR-T细胞）改善了预后，但复发疾病的预后很差。用BCL-2、BCL-XL或MCL1的新型小分子BH3模拟抑制剂针对细胞生存是一种新兴的治疗方案。据报道，BCL-2在BCR-ABL1、JAK2融合、ETV6-RUNX1和MLL-r驱动的ALL中具有促进生存的作用。靶向BCL-2和BCL-XL的BH3-mimetics在儿科ALL异种移植中具有疗效，而ruxolitinib联合ABT-737在JAK2突变的前B-ALL中具有协同作用。我们现在报告，联合靶向BCL-2和MCL1对具有Ph+、Ph-和Ph-样特征的成人B-ALL样本具有广泛的临床前疗效。
S55746和S63845来自Servier/Novartis，A1331852来自Guillaume Lessene（WEHI），venetoclax、daunorubicin、dexamethasone（DXM）和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）来自Selleckchem。使用棋盘式方法评估组合的Bliss协同作用分数（以前描述过Bliss，Ann Appl Biol 1939）。原代ALL细胞来自14名患者（4名Ph+和10名Ph-），并提供知情同意书。单独使用药物或等摩尔组合，在5个对数的稀释范围内（1nM-10uM）确定48小时的体内细胞活力（sytox blue exclusion）。对于体内研究，在NSG；NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Wjl/SzJ小鼠中进行成年B-ALL患者衍生的异种移植。
在SUPB15（Ph+ BCR-ABL1）、BV173（淋巴爆裂危机BCR-ABL1）、MUTZ5（Ph-like）和MHHCALL4（Ph-like）B-ALL细胞系中，BCL-2和MCL1的双重BH3模拟靶向具有强烈的协同作用（Bliss总和>1000）。这比单一的BH3模拟组合与DXM或TKIs（达沙替尼或鲁索利替尼）更有效。在B-ALL患者样本中，联合BCL-2和MCL1靶向使4/4个Ph+ALL病例和8/10个Ph-病例的LC50降低10-1000倍（至LC50<10nM）。同样，联合MCL1和BCL-XL靶向治疗在3/4个Ph+病例和7/10个Ph-病例中表现出协同作用（LC50<10nM），证实了与单独的BH3-模拟物或化疗（达诺鲁比星）相比，具有显著的抗白血病活性。在Ph+ALL病例中，BH3-mimetic联合治疗（S55746/S63845）与S55746或S63845与达沙替尼联合治疗相比更有优势。在NSG小鼠中使用患者衍生的异种移植的初步数据显示，S55746和S63845联合治疗对3个成人B-ALL病例（1个Ph+和2个Ph-）具有体内疗效。接受S55746/S63845联合治疗的小鼠在治疗一周后观察到骨髓中已建立的ALL减少（P=<0.05）。
BH3模拟靶向BCL-2和MCL1在体外诱导对人类B-ALL细胞系和原发性ALL样本的协同杀伤，并在体内快速细胞还原。同时抑制BCL-2和MCL1代表了一种针对Ph+、Ph-和Ph-样B-ALL的新颖而有效的方法，不需要额外的DNA破坏性化疗或激酶抑制。我们的结果支持在临床上对BCL-2和MCL1的双BH3模拟靶点进行转化研究。
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