大多数急性髓系白血病（AML）患者仍然缺少有效的靶向治疗选择。在这里，我们应用了个体化系统医学（ISM）的概念，通过整合154名AML患者样本的深层分子谱（基因组学、转录组学）和521种肿瘤药物的体外药物反应谱。其目的是为AML患者的分子亚群确定新的治疗机会。在可行的情况下，ISM指导的治疗机会被临床应用于AML患者的治疗。连续的样本可用于确定对靶向药物治疗反应的分子改变，并监测治疗的成功或失败。我们还旨在测试骨髓基质细胞调节介质对AML患者药物反应谱的影响。
经书面同意和伦理批准（239/13/03/00/2010和303/13/03/01/2011），我们从赫尔辛基大学医院综合癌症中心血液科获得了122名AML患者和17名健康捐赠者的骨髓或血液样品。体外药物敏感性和耐药性测试（DSRT）试验是用521种已批准的肿瘤药物和正在研究的肿瘤化合物进行的，如前所述1。 在这项研究中，新鲜分离的单核细胞被随机重悬于标准单核细胞培养基（MCM，PromoCell）或人类骨髓基质衍生的条件培养基（CM）中进行药物测试。来自同一单核细胞的DNA样本进行了全外显子组和转录子组测序，并按预先描述的方法分析了数据2。对药物和样本进行了分层聚类和非参数等级相关。在野生型和突变型样本之间进行Wilcoxon符号排名测试，以确定突变与药物之间的显著关联。
分层聚类在很大程度上独立于临床特征，如疾病状态或风险等级。一个具有独特反应特征的强大药物亚群由MDM2拮抗剂idasanutlin以及BCL-2抑制剂navitoclax和venetoclax组成。BET抑制剂（JQ1、I-BET151、birabresib）和MEK抑制剂（trametinib、selumetinib）相互之间呈正相关，表明在一部分患者中，溴代基团介导的表观遗传失调和MEK通路的上调之间存在关联。在CM（n=77）与MCM介质（n=77）中分析的患者样本之间的比较表明，MCM中的MDM2调节剂idasanutlin疗效更高，而BET抑制剂在CM中的反应更强烈。Karjalainen等人早先观察到的两种培养基类型之间的其他差异也得到了验证。此外，我们用这种ISM方法建议的靶向药物治疗了16名难治性患者和一名诊断期患者。在一项观察性研究中，我们观察到35%（6/17）的AML患者得到了完全缓解或无白血病状态。用于临床转化的靶向药物包括ruxolitinib（4名患者）、temsirolimus（5名）、trametinib（4名）、sunitinib（7名）、dasatinib（7名）、sorafeninb（4名）、omacetaxine（3名）和dexamethasone（5名）。
这项研究强调了个体化系统医学（ISM）方法在为个别AML患者确定有效治疗机会方面的潜力。识别体外药物反应的分子标志物可以帮助将治疗方法分配给最有可能在临床试验中产生反应的患者亚群。
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