曙光激酶（AurK）是血液恶性肿瘤和实体瘤抗癌治疗的潜在目标。AurK B抑制剂AZD1152（barasertib）在未经治疗的急性髓细胞白血病患者（pts）中显示出效益（35%的CR/CRi），当以7天连续输注的方式给予时。AZD2811NP是一种纳米粒子封装的AurKB缓释抑制剂，当在第1天和第4天以2-4小时静脉注射的方式给药时，可在体内提供长时间的药物暴露，模仿AZD1152的7天连续静脉输注。这是AZD2811NP在复发/难治性AML/MDS患者或不符合强化诱导治疗条件的治疗无效患者（pts）中进行的首次人体剂量递增研究（NCT03217838）的更新。主要目标是确定AZD2811NP单药治疗和与阿扎胞苷联合治疗的最大耐受剂量（MTD）和安全状况。次要目标是评估药代动力学（PK）情况、生物有效剂量（BED）和初步疗效（CR、CRi、PR、6个月OS）。
患者在每个28天周期（Cy）的第1天和第4天接受2小时的静脉输液，剂量不超过600毫克，剂量>600毫克时延长到4小时的静脉输液。在正在进行的剂量升级中，根据修正的连续再评估法（mCRM）剂量升级设计，3-6名患者被依次纳入每次输液100毫克至800毫克的队列（第1和第4天），即每个周期从200毫克至1600毫克的单药治疗。AZD2811NP还与阿扎胞苷（75毫克第1至7天或5-2-2计划）联合使用，开始时AZD2811NP的剂量为400毫克D1和D4，每4周一次。研究治疗一直持续到疾病进展、不耐受或达到停药标准时。
目前，有30名患者参加了研究，其中29名患者（12名女性和17名男性）在5个单药组和2个阿扎胞苷联合组中接受研究治疗，年龄从53岁到85岁不等。19名患者为复发/难治性AML，9名患者为MDS，1名患者为MDS/MPN。单药治疗队列5（800毫克D1和D4）和联合队列4c（600毫克D1和D4+阿扎胞苷）目前正在招募中。在单药治疗队列1-5的19名患者中，18名患者中止治疗（由于同意书撤回[2]，与疾病相关的早期死亡[2]，其他原因[1]，或完成随访[13；11名患者在Cy1后，2名患者在Cy2后]），1名患者仍在接受治疗。9名患者与阿扎胞苷联合治疗，其中3名患者仍在接受治疗，6名患者停止了AZD2811NP的治疗（由于死亡[1]，同意撤销[2]，或完成随访[3；Cy2后2名患者，Cy4后1名患者]）。发生在≥20%的患者身上的不良事件主要是骨髓毒性、恶心和疲劳。在单药治疗组中观察到一种剂量限制性毒性（DLT）（食道感染），在联合治疗组中观察到一种DLT（后期中性粒细胞减少症恢复）。2例死亡是由于基础疾病，1例是由于与研究药物无关的5级败血症的严重不良事件。AZD2811总的和释放的血液PK暴露似乎大致与剂量成比例，终末t1/2约为30-50小时。释放的血液PK暴露量是总PK暴露量的~1%。
据记载，AZD2811NP在单药治疗中，每28天的第1天和第4天的剂量为600毫克，与阿扎胞苷联合治疗的剂量为400毫克（D1和4），耐受性良好。单一疗法和联合疗法的剂量升级正在进行。包括初步疗效数据在内的最新结果将被公布。计划对AZD2811NP与venetoclax的联合治疗进行额外的剂量研究和扩大队列。
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