靶向治疗在急性髓性白血病（AML）治疗中的一个艰巨挑战是疾病的明显异质性，其中快速演变的亚克隆群体携带着不同的分子变异和微环境因素，导致治疗的短暂反应和随后的复发。过去十年基于基因组学的努力已经定义了AML中最频繁的突变基因，其中FLT3和NPM1分别在大约25-30%的患者中检测到，并在许多个体中共同出现（TCGA, NEJM 2013）。在FLT3突变中，最常见的是内部串联重复（ITD），导致受体的构成性激活。鉴于最近有证据表明，共同发生的突变对AML的临床预后有潜在影响，我们使用功能筛选法来确定小分子靶向抑制剂和抑制剂组合，这些抑制剂在基于FLT3和NPM1突变状态的AML基因亚群中显示出选择性疗效。
将分离自AML患者的原代单核细胞在分级浓度的多类单药抑制剂（激酶、溴odomain、BCL2；n=210名患者）或固定摩尔剂量系列的不同类别/途径的48种成对组合（n=133名患者）的存在下进行培养。曲线下面积（AUC）值是由每个反应曲线的基于probit的回归得出。FLT3 -ITD和NPM1的突变状态由临床实验室或使用QIAxcel仪器通过毛细管电泳进行汇编，并根据这些基因中是否存在变异，将患者分为四个亚组。组合的增强疗效通过组合比率（CR）来衡量，定义为组合的AUC除以相应单一药物的最低AUC。通过Wilcoxon Sign Rank检验比较每个亚组内的CR值；通过单因素方差分析比较各组的单一和联合药物治疗AUC值，P值根据错误发现率进行调整。
在单药组的FLT3抑制剂中，几乎所有的抑制剂在携带FLT3-ITD突变的患者中都表现出明显的敏感性，与NPM1状态无关。然而，包括索拉非尼在内的几种药物在携带两种突变的患者中表现出进一步的疗效趋势。总的来说，涉及FLT3抑制剂的组合对FLT3-ITD突变和FLT3-ITD阴性患者都有疗效。然而，有趣的是，在测试的组合中，有三种非FLT3抑制剂的组合显示出明显的疗效，只对FLT3-ITD/NPM1双突变的患者有效。ARRY-382-panobinostat（中位AUC CR：0.601；p=0.046），idelalisib-panobinostat（中位AUC CR：0.443；p=0.003），以及trametinib-venetoclax（中位AUC CR：0.393；p=0.001）。相比之下，在这些组合的抑制剂中，只有venetoclax作为单药在四个亚组中表现出明显的AUC差异，在FLT3-ITD突变型/NPM1野生型患者中AUC最低。最后，在这三个对FLT3-ITD/NPM1双突变型亚组选择性有效的组合中，比较单药和组合治疗的AUC值，显示每个组合的AUC相对于每个药物单独使用都明显较低。在这些突变的背景下，纳入基于RNA-seq的基因表达的关联的其他研究正在进行中。
我们的研究结果表明，尽管FLT3抑制剂的疗效在同时存在FLT3-ITD和NPM1突变的患者中得到适度增强，但包括FLT3抑制剂的药物联合治疗可能在患者中提供更广泛的疗效，并提供避免某些耐药机制的策略。此外，不直接针对FLT3的特定组合（如MEK抑制剂trametinib和BCL2抑制剂venetoclax）可能为生物标志物驱动的增强疗效和改善携带两种突变的患者的预后提供机会。
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