CD123是IL-3受体的α亚基，在多种血液学恶性肿瘤中都有过量表达，包括急性髓细胞白血病、BPDCN和ALL。IMGN632是一种针对CD123的ADC，包括一个高亲和力的抗CD123抗体和一个新的IGN（吲哚啉苯二氮杂卓假二聚体）类的DNA烷基化载荷。
对于符合条件的CD123阳性R/R AML或R/R BPDCN的成年患者，之前不超过三线治疗。IMGN632按两个时间表给药。A）第1天给药，B）第1、4、8天分次给药，均为21天周期。
74名患者（67名AML患者，7名BPDCN患者）接受了IMGN632的治疗，在9个剂量递增队列中，按两个计划进行，计划A的剂量从0.015-0.45mg/kg（n=61），计划B的剂量从0.015-0.06mg/kg，第1、4和8天（n=13）。患者的中位年龄为69岁（范围33-83）。44%的患者为继发性AML，70%的可分类AML患者为ELN不良风险（32/46）。26%的患者对一线治疗原发难治，32%的患者在第一次复发时入院，41%的患者有其他复发难治的疾病。68%的患者之前接受过强烈的治疗，包括19%的干细胞移植。
最常见的治疗突发不良事件（AEs）是腹泻（30%；均≤2级）、发热性中性粒细胞减少症（27%；均为3级）、恶心（26%；1个3级）、寒战（23%；均≤2级）和肺部感染（22%；≥2级）。主要的治疗相关AE是输液相关反应（16%；4个3级），包括寒战、恶心、腹泻和心动过速。没有人需要中断治疗。大多数患者接受了地塞米松的预处理。三个剂量限制性毒性发生在剂量水平≥0.18mg/kg的情况下（均为附表A），包括一个长时间的中性粒细胞减少症和两个可逆性静脉阻塞性疾病病例。重要的是，低于0.18毫克/千克的剂量没有发生肝脏毒性或细胞减少的模式，这些剂量是正在评估的组合剂量。从最后一次用药开始的30天死亡率为8%。
在可评估的AML人群中（n=66），37人（55%）骨髓细胞减少，13人（20%）在各种剂量（0.045至0.3mg/kg）下获得客观反应（3例CR，8例CRi，2例MLFS；图1）。值得注意的是，大多数应答者（77%）之前的强化治疗失败（包括3例之前的移植），62%有不良的ELN风险分类（包括复杂的核型、ASXL1、RUNX1和FLT3-ITD突变），23%是原发性难治。
尽管两种方案都没有确定MTD，但基于疗效、安全性和PK数据，推荐的2期剂量（RP2D）和方案是每21天在第1天给予0.045毫克/千克。除了重复给药缺乏明显的毒性，以及输液后暴露和CD123饱和度的一致性外，在非二级AML患者中看到了令人鼓舞的单药活性，反应率为32%（6/19；2 CR，3 CRi，1 MLFS）。
在7名R/R BPDCN患者中，3名（43%）获得客观反应（CR、CRi、PR），另外2名患者病情稳定，2名患者临床进展。获得CR的患者之前对SL-401有部分反应，对CHOP有反应，接受过移植，对地西他滨与venetoclax难治：在IMGN632上，该患者用一剂就清除了骨髓（28%到0%），用两剂就清除了皮肤（活检阴性）和CT病变。CRi患者对SL-401、CLAG-M和CLAG难治，在服用一次0.045毫克/千克的IMGN632后，骨髓（37%至0%）、皮肤和CT病变得以清除。有PR的患者之前对SL-401有部分反应：使用IMGN632后，该患者的骨髓细胞完全清除（87%到0%），皮肤和CT病变在一剂IMGN632后有明显改善。
在这项1期试验中，新型CD123靶向ADC IMGN632在高危R/R AML和BPDCN患者中表现出了可控的安全性和广泛的治疗窗口。令人鼓舞的单药活性和安全性，以及支持性的临床前疗效研究，使得IMGN632随后被开发为R/R BPDCN和MRD+ AML患者的单药治疗，并与阿扎胞苷和/或venetoclax联合治疗R/R和未经治疗的AML患者。
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