抗凋亡蛋白BCL-2的过量表达与急性骨髓性白血病（AML）细胞的维持和生存有关，并与化疗的抗性有关。老年AML患者（pts）对标准化疗的反应很差，总生存率低，疗效差。Venetoclax（VEN）是一种选择性的、强效的、可口服的BCL-2抑制剂，在AML细胞系、原发性pt样本和复发/难治性AML患者中显示出单药活性。在临床前模型中，VEN还显示出与低甲基化药物的协同作用，这表明VEN与地西他滨（DEC）或5-氮杂环丁（AZA）的组合可能是AML治疗（Tx）的一种有希望的方法。
这是一个正在进行的1b期、开放标签、非随机、剂量递增的VEN与DEC或AZA联合治疗老年（≥65岁）Tx-naive AML患者的试验（NCT02203773）。符合条件的患者包括ECOG PS≤2且不符合标准诱导治疗的患者。患者在第1-5天接受标准DEC（Arm A：20 mg/m2；静脉注射[iv]），或在每个28-D周期（C）的D1-7天接受AZA（Arm B：75 mg/m2；皮下注射或iv），至少4个C，与C1的D2-28和C2及以后的D1-28每天连续口服VEN联合。VEN的剂量升级遵循3+3设计，目前处于800毫克的剂量水平。在使用VEN之前和第1周C1期间，所有患者都实施了肿瘤溶解综合征（TLS）预防措施，剂量从20毫克提升到指定的队列剂量。双重主要目标是VEN与DEC或AZA联合使用的安全性和药代动力学（PK）概况。次要目标包括初步疗效评估。不良事件（AEs）在整个研究中被监测，剂量限制性毒性（DLTs）在C1期间和D42之前被评估。采用国际工作组（IWG）的标准，在C2、C5的D1进行反应评估，此后每12周进行一次。
截至2015年6月11日，22名患者（36%为男性；中位年龄74岁[范围：65-85]）已被纳入队列1（n=10）和队列2（n=12）的两个剂量水平队列。表1显示了入组情况和最佳反应结果的概况。12名患者接受DEC+VEN，VEN的指定剂量为400毫克（队列1，n=6）和800毫克（队列2，n=6）。10位患者接受AZA + VEN，VEN的剂量为400毫克（队列1，n=4）和800毫克（队列2，n=6）。研究的中位时间是95.5D（范围：6-205）。目前，A组的9名患者（75%）和B组的5名患者（50%）仍在活动。3名患者停止了DEC+VEN的治疗（队列1）：2名在C1完成之前（1名不依从，1名由于与治疗无关的多器官衰竭），1名选择了临终关怀。在AZA+VEN组，5名患者停止了治疗。在AZA + VEN组中，有5名患者停止了治疗：队列1中的3名患者接受了异体干细胞移植，队列2中的2名患者；1名患者在获得完全缓解（CR）后撤回同意，1名患者在完成C1治疗前因中枢神经系统白血病而撤回同意。最常见的4级TEAEs（Arm A/B）是血小板计数减少（8%/30%）、中性粒细胞计数（8%/20%）和白细胞计数（8%/20%）。最常见的严重AE是发热性中性粒细胞减少症（33%/30%）。大多数患者（15人）在基线时有1-2级细胞减少症；A组有5人，B组有4人发展到3-4级细胞减少症；有12名患者（55%）需要中断研究药物。没有临床/实验室TLS或DLTs事件的报告，有4例死亡。4例死亡：A组3例（均为停药后），B组1例（疾病进展相关AE）。初步PK结果（n=14）显示，在没有AZA和DEC的情况下，VEN的PK谱相似。
22名患者中的19名完成了C1，并可进行反应评估。总体反应率（CR/CR与不完全骨髓恢复/部分缓解）在A组为75%（9/12例），B组为70%（7/10例）。三名没有IWG标准的患者在C1结束时出现了骨髓细胞计数的下降。没有一个有客观反应的患者出现急性髓细胞白血病复发。
VEN与DEC或AZA的联合治疗显示出可耐受的安全性。在两个治疗组和所有队列中都观察到快速反应，没有复发的报道。两个治疗组均未达到最大耐受剂量，剂量升级正在进行。
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