研究人员揭示了核心结合因子急性髓系白血病的基因组景观

  来自圣裘德儿童研究医院-华盛顿大学儿童癌症基因组计划（PCGP）的一个国际研究小组已经完成了核心结合因子急性骨髓性白血病（CBF-AML）的基因组图谱。这项工作揭示了导致CBF-AML多样性的突变景观的差异。

  圣裘德大学病理学系助理成员、该研究的主要作者之一、圣裘德大学的James R. Downing医学博士和Jinghui Zhang博士以及德国乌尔姆大学的Lars Bullinger医学博士说：”我们开始利用全外显子组和全基因组测序来了解有助于CBF-AML发展的遗传变异。我们的目标是定义一个详细的突变景观，以更好地了解导致疾病的遗传变化”。

  CBF-AML约占小儿AML的30%，占成人病例的15%。研究人员对87名儿童和78名成人的样本进行了测序，并在两组中发现了类似的突变情况。在17个病例中，获得了全基因组序列。对其余148个样本进行了全外显子组测序。

  科学家们知道RUNX1和CBFB这两个基因在AML中可能受到染色体重排的影响已经有一段时间了。这些基因编码的蛋白质是核心结合因子（CBF）复合物的一部分，这是一个对正常血细胞发育至关重要的转录复合物。CBF-AML是由损害CBF复合物活性的染色体重排而产生的。虽然CBF-AML患者有大量被称为骨髓细胞的异常细胞积累，以及成熟血细胞的急性短缺，但很明显，这些染色体重排并不足以导致癌症的发展。这促使科学家们寻找能够与基因重排共同作用而导致白血病的其他突变。

  ”白血病的发生需要一个或多个合作突变，”Klco说。”我们的分析显示，与涉及CBFB的重排相比，涉及RUNX1的CBF-AML的这些合作突变的遗传景观存在着巨大的差异。”

  研究人员确定了可能作为合作突变的几个突变，包括CCND2的变化，该基因制造一种参与细胞周期的蛋白质。还发现了新的复发性突变，包括DHX15的改变，它在修改某些类型的RNA方面有作用。

  圣裘德大学计算生物学系主任Zhang说：”缩短CCND2长度的突变集中在该蛋白的一端，即C端，并导致细胞周期蛋白D2的稳定和细胞周期的激活。我们确定的许多突变干扰了分子信号传递或表观遗传因素。”

  其他被发现可能有助于CBF-AML的基因包括ASXL2、ZBTB7A和MGA。”一些突变，如ASXL2，是改变染色质局部状态的表观遗传调节器。其他的，如ZBTB7A，似乎像肿瘤抑制剂一样发挥作用，”Klco说。

  共同作者、麦克唐纳基因组研究所助理主任、圣路易斯华盛顿大学医学院肿瘤科计算生物学主任Li Ding博士指出:”我们继续发现支撑不同类型AML的基因改变和突变。这说明了这种严格的基因分析在确定基因组图谱和了解特定基因和突变如何导致疾病方面的价值”。

  CBF-AML患者的预后相对较好。然而，该疾病在一些患者中复发。Klco说：”在某些情况下，我们还能够观察CBF-AML在诊断和复发时的突变类型，以了解疾病如何随时间变化，我们希望在这项工作的基础上继续前进。

  圣犹达公司总裁兼首席执行官Downing说：”这项研究强调了儿科癌症基因组计划如何继续对引起AML等疾病的基因改变和合作性突变产生新的认识。这些结果表明了一些可能在CBF-AML中具有功能作用的新组件，也突出了可能对有复发风险的患者至关重要的基因”。

  虽然研究结果表明这些新成分在疾病中发挥了作用，但下一步是确认它们在这种类型的白血病中的确切功能。进一步的研究已经在进行中，以全面评估不同基因的贡献，以及新发现的基因改变在CBF-AML中的作用。

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