碘化对比剂引起的血小板减少症

摘要

  碘化对比剂引起的血小板减少症是一种罕见的不良反应，但发病率和死亡率很高。产生这种现象的分子机制尚不清楚；然而，以前接触后的特异性反应可能是其发病机制的一部分。钆介质是这些介质的最佳替代物，尽管它的辐射性很低，而且其剂量可能带来的不利影响导致其使用受到限制。使用冠状动脉内诊断技术，如血管内超声（IVUS），可以提供信息并减少高剂量钆的固有风险。在缺乏这方面的经验文献的情况下，我们指导对碘化对比剂有禁忌症的患者进行冠状动脉介入治疗的最佳选择是在IVUS支持下的钆介质。

碘化对比剂

  碘化对比剂通常用于放射技术，以突出解剖结构的图像。近年来，它们在有创手术（如血管导管手术）中的使用呈指数增长，导致使用非常频繁。反过来，这些造影剂的不良反应已被描述，从简单的皮肤反应到过敏性休克1。随着新的碘化造影剂的出现，这些反应的发生率有所改变，尽管在发病率和死亡率方面仍然存在风险2。据估计，非离子型碘化造影剂的不良反应发生率为3%，高浓度造影剂的严重反应比例为0.22%和0.05%。

  对碘化造影剂的过敏可能立即表现出来，在使用造影剂的第一个小时内，或在使用一个小时后，后者被称为非即时性的。皮肤反应，以斑丘疹的形式出现，是最常描述的形式，其次是非即时性荨麻疹，伴有或不伴有血管性水肿3。其他症状，如呕吐、呼吸困难、喉部水肿、心律失常或心血管衰竭，也可能发生。碘化造影剂诱导的血小板减少症是一种罕见的并发症，仅在少数病例中被描述过4, 5, 6，因此其发生率以及可能的风险因素尚不清楚。

碘化对比剂诱发的血小板减少症

  碘化造影剂诱发的血小板减少是一种特殊的并发症，与接触其他药物（如低分子量肝素）有关的血小板减少更为常见。为了确定诊断，我们采用了乔治标准，该标准可用于任何药物引起的血小板减少症（图1）。文献中发表的第一批病例是指暴露于高渗透压的碘化对比剂，如碘酸、二溴化物、二三唑钠、氨基三唑钠和麦格鲁明7。目前使用的碘化低渗透压造影剂，由于激活和血小板聚集的减少，血小板减少的可能性较小。在一项分子研究中，比较了暴露于高渗透压、低非离子渗透压（碘克沙尔）和低离子渗透压（碘克沙尔和碘帕醇）的含碘造影剂后的血小板激活和聚集情况，后者导致血小板聚集较少8。这些结果与其他对这三种类型的碘化对比剂的体外研究及其与通过P-选择素表达测量的血小板脱颗粒的关系相关，支持使用离子型低渗透压介质，不仅因为其血小板减少的风险较低，而且由于诱导较少的血小板脱颗粒，其血栓栓塞风险也较小9。离子化和非离子化造影剂的特性如图2所示。Schulze等人的研究表明，纤维蛋白原的消耗和血小板的聚集，以及由此产生的血小板减少，可以在预先用高浓度的碘化造影剂培养，然后暴露于富含血小板的血浆的全血中诱发。然而，与碘化对比剂产生的反应有关的免疫学机制并不完全清楚，在大多数情况下，由于可用的诊断工具不多，诊断后仍不清楚。血小板聚集可能是继发于未知免疫学机制的血小板减少的原因。

  关于造影剂诱导的血小板减少症的产生机制有3种假说：以前暴露后的免疫过敏机制4，造影剂引起的直接毒性5，以及以前暴露后的特异性机制10。后者可以有更好的定位，因为大多数免疫学暴露试验是阴性的，主要是嗜碱细胞激活试验（CD4+淋巴细胞上CD69的表达）。

  碘化对比剂引起的血小板减少症的治疗主要取决于患者的严重程度和症状。在严重血小板减少的情况下，需要输注血小板以避免颅内出血的风险。在已发表的病例中，没有关于输注血小板数量的确切数字，更多的是以症状的存在为决定因素。在我们的经验中，我们有一个病人在达到诊断之前出现了三次血小板减少。他一直没有症状，也没有严重的出血事件，尽管在最后一次使用最高量的造影剂的手术后，他的血小板计数为零。这种并发症很严重，但可以采用保守治疗，结合避免可能激起出血的情况，可能不需要输血小板浓缩液11。尽管如此，在迄今为止描述的大多数病例中，在暂停使用碘化对比剂后的24小时内，血小板水平逐渐增加。也许，这可能表明它对骨髓没有直接的毒性，因为在一些研究中，骨髓抽吸显示有足够数量的巨核细胞，4。在一些病例中，还使用了皮质类固醇。虽然皮质类固醇的疗效尚未确定，但它们可能在加速血小板的生成方面发挥作用。静脉注射免疫球蛋白（IgG）和血浆透析的治疗有不确定的好处，因为正如我们所提到的，相关的致病机制尚不清楚。因此，除了支持措施外，最有效的治疗包括避免新的接触碘化造影剂。

媒介对比剂的替代品

  在血管放射学和/或介入心脏病学领域，钆是碘化对比剂的最佳替代品12。文献中发表的第一个使用钆的病例是一个因不稳定心绞痛而接受心导管检查的患者，该患者因碘化对比剂诱发了甲亢13。然而，钆介质的不透光性限制了图像的质量，从而限制了手术的诊断和治疗的准确性。

  目前有几种钆造影剂，市场上有Multihance（钆苯酸）、Primovist（钆氧酸）、Gadovist（钆丁醇）、Dotarem（钆特酸）、Prohance（钆特醇）和Omniscan（钆二胺）。后者由于脑部沉积的高发生率，最近在西班牙被从市场上取消。最严重的限制发生在肾功能不全的病人身上，对这些病人需要特别小心，尤其是肌酐>3 mg/dl的病人或使用钆>0.4 mol/kg的剂量时。最严重的并发症是系统性肾脏纤维化，尽管很罕见，它包括影响皮肤和其他器官如心脏、关节、睾丸和肾脏的纤维化疾病。它在严重的肾脏疾病患者或血液透析患者中发病率较高，其出现可能在接触钆后数月甚至数年后出现14。

  心导管手术中最常使用的钆是钆特罗15，我们小组在有使用造影剂禁忌症的情况下使用该药。使用它们是为了控制给药钆的量（绝不超过推荐剂量0.2 mol/kg的3倍）。

如何指导冠状动脉介入治疗？

  用钆造影剂观察到的冠状动脉病变的特征极少，这就突出了使用冠状动脉内诊断技术来指导手术的必要性。可以使用的三种技术是冠状动脉内血管超声（IVUS）、光学相干断层扫描（OCT）和通过压力引导的功能评估（FFR和/或iFR）。它们越来越多地被用于复杂的手术中，特别是对碘化对比剂过敏的患者，效果更加突出16。然而，文献中没有明显的经验来确定这些技术与钆介质的关联，特别是在冠状动脉介入手术中，所以没有共识来确定这方面的建议。Casey等人17描述了在IVUS引导下使用钆进行 “血液透析环路移植 “的血管成形术，这是文献中唯一提到的这种组合引导血管成形术，这在冠状动脉血管造影领域是不存在的。

  我们小组在那些禁忌使用碘化造影剂的病例中使用IVUS和钆造影剂。在使用IVUS进行冠状动脉造影后，我们评估那些对病变的意义不甚了解的冠状动脉段，并量化血管的真实直径和病变的长度（图3）。我们评估斑块的特征，预见在复杂的解剖结构中可能出现的并发症，如非常钙化或迂回的病变。IVUS的使用划定了血管成形术步骤中应遵循的策略，帮助我们正确选择材料，从而将成本降到最低。IVUS对植入后结果的评估为良好的贴合和支架扩张提供了保证，超过了简单的血管造影评估所确定的结果。所有这些用IVUS进行的操作允许在冠状动脉造影时使用较少的钆，如前所述，这与并发症的风险直接相关。

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