完整的预定信息
警告：ANAPHYLAXIS的风险
在Vimizim输注期间，一些患者发生了危及生命的过敏反应。
据报道，与荨麻疹相关的过敏反应，表现为咳嗽，红斑，咽喉紧张，荨麻疹，潮红，紫绀，低血压，皮疹，呼吸困难，胸部不适和胃肠道症状（如恶心，腹痛，干呕和呕吐）在Vimizim输注期间发生，无论治疗过程的持续时间如何。在Vimizim给药期间和之后密切观察患者并准备好治疗过敏反应。告知患者过敏反应的体征和症状，并在症状出现时立即寻求医疗护理。急性呼吸道疾病患者可能因超敏反应而有严重急性加重呼吸危害的风险，需要进一步监测[见警告和注意事项（5.1,5.2）和不良反应（6）]。
适应症和用法
Vimizim（elosulfase alfa）适用于IVA型粘多糖贮积症（MPS IVA; Morquio A综合征）患者。
剂量和给药
推荐剂量
推荐剂量为2 mg / kg静脉注射，最小范围为3.5至4.5小时，基于输液量，每周一次。建议在输注开始前30至60分钟使用抗组胺药或不使用退热药进行预处理[见警告和注意事项（5.1）]。
在溶液和容器允许的情况下，应在给药前肉眼检查肠外药物产品的颗粒物和变色。
准备说明
重要信息：本产品应在医疗保健专业人员的监督下进行准备和管理，并具有管理医疗紧急情况的能力。
根据患者体重和推荐剂量2 mg / kg确定要稀释的样品瓶数量。
使用0.9％氯化钠注射液（USP）将计算的剂量稀释至最终体积100 mL或250 mL。
最终体积取决于患者的体重如下：
对于体重小于25 kg的患者，最终体积应为100 mL;
对于体重25千克或以上的患者，最终体积应为250毫升。
当稀释时，溶液应该是透明的，略微乳白色，无色至淡黄色。如果溶液变色或溶液中有颗粒物质，请勿使用。注意，具有轻微絮凝的稀释溶液（例如，薄的半透明纤维）对于给药是可接受的。
准备期间避免搅拌。轻轻旋转袋子以确保正确分布。不要动摇解决方案。
管理说明
使用配备有低蛋白结合0.2微米（μm）在线过滤器的低蛋白结合输注装置给患者施用稀释溶液。
注意：Vimizim的安全性和有效性尚未在5岁以下的儿科患者中确定[见特殊人群中使用（8.4）]。
对于体重小于25 kg的患者：前15分钟初始输注速度应为每小时3mL，如果耐受，则在接下来的15分钟内每小时增加至6mL。如果允许该速率，那么速率可以每15分钟以每小时6mL的增量增加，不超过每小时36mL。输注总量应至少在3.5小时内完成。
对于体重为25千克或以上的患者：前15分钟初始输注速度应为每小时6毫升，如果耐受，则在接下来的15分钟内输注速度可提高至每小时12毫升。如果这个速率是可以忍受的，那么速率可以每15分钟增加，每小时增加12毫升，不超过每小时72毫升。输液总量应至少输送4.5小时。
在超敏反应的情况下，输注速度可能会减慢，暂时停止或停止[参见警告和注意事项（5.1）]。不要在输液管中注入其他产品。尚未评估与其他产品的兼容性。
储存和稳定性
Vimizim不含防腐剂;因此，稀释后应立即使用该产品。如果无法立即使用，稀释产品可在2°C至8°C（36°F至46°F）下储存长达24小时，然后在23°C至27°C下储存长达24小时（73°F至81°F（华氏度）。 Vimizim的施用应在稀释后48小时内完成。样品瓶仅供一次性使用。丢弃任何未使用的产品。不要冻结或摇晃。避光。
剂量形式和强度
注射：一次性小瓶中5mg / 5 mL（1mg / mL）。
禁忌症
没有
警告和注意事项
过敏反应和过敏反应
已经报道了用Vimizim治疗的患者的过敏反应和过敏反应。在上市前的临床试验中，接受Vimizim治疗的235名患者中有18名（7.7％）出现了与过敏反应相符的症状和体征。这18名患者在输液期间经历了26次过敏反应，其症状和体征包括咳嗽，红斑，喉咙紧张，荨麻疹，潮红，紫绀，低血压，皮疹，呼吸困难，胸部不适和胃肠道症状（如恶心，腹痛，干呕和呕吐）与荨麻疹一起。这些过敏反应的病例早在输注开始后30分钟和输注后3小时就会发生。第47次输注时，在治疗后期发生过敏反应。
在Vimizim的临床试验中，235名患者中有44名（18.7％）患者出现过敏反应，包括过敏反应。早在输注开始后30分钟就出现了过敏反应，但最迟在输注后6天。超敏反应的频繁症状（发生在超过2名患者中）包括过敏反应，荨麻疹，外周性水肿，咳嗽，呼吸困难和潮红。
由于可能出现过敏反应，因此在服用Vimizim时应随时提供适当的医疗支持。在服用Vimizim后，在适当的时间内密切观察患者，同时考虑到在上市前临床试验中观察到的过敏反应发作的时间。告知患者过敏反应的体征和症状，并指示他们在出现症状和体征时立即就医。
由于可能发生过敏反应，在输注前使用或不使用退热药来给予抗组胺药。超敏反应的管理应该基于反应的严重程度，并且包括减缓或暂时中断输注和/或施用额外的抗组胺药，退热药和/或皮质类固醇用于轻度反应。但是，如果发生严重的超敏反应，立即停止输注Vimizim并开始适当的治疗。
考虑在严重反应后重新给予Vimizim的风险和益处。
急性呼吸系统并发症的风险
Vimizim输注时患有急性发热或呼吸道疾病的患者可能因超敏反应而面临危及生命的并发症的风险更高。在给予Vimizim之前应仔细考虑患者的临床状况，并考虑延迟Vimizim输注。
睡眠呼吸暂停在MPS IVA患者中很常见。应事先考虑评估呼吸道通畅
用Vimizim开始治疗。患者使用补充氧气或持续阳性
睡眠期间的气道压力（CPAP）应该在输注期间在急性反应期间容易获得这些治疗，或者由抗组胺药引起的极度困倦/睡眠。
脊髓或颈髓压缩
脊髓或颈髓压迫（SCC）是MPS IVA的已知且严重的并发症，并且可以作为疾病的自然史的一部分发生。在临床试验中，在接受Vimizim的患者和接受安慰剂的患者中均观察到SCC。应监测MPS IVA患者SCC的体征和症状（包括背部疼痛，低于压迫水平的肢体瘫痪，尿失禁和大便失禁），并给予适当的临床护理。
不良反应
由于临床试验是在各种条件下进行的，因此在药物临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的比率进行比较，并且可能无法反映实际观察到的发生率。
以下和标签中的其他地方描述了以下严重不良反应：
过敏反应和过敏反应[见警告和注意事项（5.1）]。
在上市前临床试验中观察到的最常见的不良反应（≥10％）在类型和频率上与安慰剂对照试验中观察到的相似（见表1）。需要干预的急性反应通过暂时中断或停止输注以及施用额外的抗组胺药，退热药或皮质类固醇来控制。
临床试验经验
一项为期24周，随机，双盲，安慰剂对照的Vimizim临床试验在176名年龄在5至57岁的MPS IVA患者中进行。大约一半的患者（49％）是男性。在176名患者中，65％为白人，23％为亚洲人，3％为黑人，10％为其他种族。大多数患者（78％）是非西班牙裔。患者被随机分为三个治疗组：Vimizim 2mg / kg每周一次（n = 58），Vimizim 2mg / kg每隔一周一次（n = 59）或安慰剂（n = 59）。所有患者在每次输注前用抗组胺药治疗。
延期审判
对173名完成安慰剂对照试验的患者进行了开放标签延伸试验[见临床研究（14）]。没有报告新的不良反应。
免疫原性
与所有治疗性蛋白质一样，存在免疫原性的潜力。在安慰剂对照试验中每周一次用Vimizim 2mg / kg治疗的所有患者在第4周时产生抗药物抗体。在Vimizim治疗期间，抗药物抗体滴度持续或增加。由于所有患者均产生抗药物抗体，因此无法确定抗体滴度与治疗效果降低或过敏反应或其他过敏反应发生之间的关联。
所有用Vimizim 2mg / kg每周一次治疗的患者在试验期间至少测试一次能够抑制药物与甘露糖-6-磷酸受体结合的中和抗体阳性。 Vimizim需要与该受体结合才能进入活性细胞。
在患者中未确定中和抗体滴度。因此，不能评估中和抗体滴度与治疗效果之间的关联的可能性。
抗体形成的发生率的评估高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受到若干因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集时间，伴随药物和潜在疾病。由于这些原因，将抗体与Vimizim的发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。
用于特定人群
怀孕
怀孕类别C
有一个Morquio A登记处收集有关使用Vimizim治疗的MPS IVA孕妇的数据。请联系MARS@bmrn.com或致电1-800-983-4587获取信息和注册[见患者咨询信息（17）]。
风险总结
Vimizim在孕妇中没有充分和良好对照的研究。然而，已经对elosulfase alfa进行了动物繁殖研究。在这些研究中，在推荐的人类每周剂量预交配和期间每天给予elosulfase alfa达33倍的人类稳态AUC（曲线下面积）的大鼠中，没有观察到对胚胎 – 胎儿发育的影响。器官发生。在器官发生过程中，在推荐的每周剂量的人稳态AUC的8倍剂量下，每日给予elosulfase alfa的兔子中没有观察到对胚胎 – 胎儿发育的影响，这产生了母体毒性。当在器官发生过程中通过泌乳期每天施用elosulfase alfa时，观察到死胎的剂量依赖性增加，剂量为推荐人类每周剂量的人稳态AUC的5倍。在产生母体毒性的剂量下观察到幼崽死亡率的增加。只有当潜在的益处证明对胎儿有潜在风险时，才应在怀孕期间使用Vimizim。
临床考虑因素
疾病相关的母体和胚胎/胎儿风险
怀孕会对受MPS IVA影响的女性的健康产生不利影响，并导致母亲和胎儿的不良妊娠结局。
动物数据
所有对大鼠的生殖研究包括用苯海拉明预处理以预防或减少过敏反应。基于与单独用苯海拉明处理的对照组的比较，评估了elosulfase alfa的作用。每日静脉注射（IV）给予大鼠高达20 mg / kg的elosulfase alfa（建议每周剂量为人类稳态AUC的33倍）
在交配前15天，交配和器官发生期间，2mg / kg）没有产生母体毒性或对胚胎 – 胎儿发育的影响。在器官形成期间，每天静脉内施用高达10mg / kg的兔子（在推荐的每周剂量下为人类稳态AUC的8倍）对胚胎 – 胎儿发育没有影响。然而，在给予1mg / kg /天和更高剂量（在推荐的每周剂量下人体稳态AUC的0.1倍）的兔子中观察到母体毒性（肝脏的总体变化）。当在通过泌乳的器官发生期间每天以6mg / kg IV和更高的剂量（在推荐的每周剂量下为人稳态AUC的5倍）给予大鼠时，Elosulfase alfa产生死产百分比的增加。每日施用20mg / kg IV（在推荐的每周剂量下为人类稳态AUC的33倍）在哺乳期产生母体毒性和后代死亡率的增加。该研究缺乏对神经发育里程碑的全面评估;然而，在学习和记忆测试中没有注意到elosulfase alfa的影响。
护理母亲
目前尚不清楚Vimizim是否存在于人乳中。 Elosulfase alfa存在于来自治疗大鼠的乳汁中[见特殊人群中的使用（8.1）]。应考虑母乳喂养的发育和健康益处，以及母亲对Vimizim的临床需求以及对药物或MPS IVA对母乳喂养儿童的任何潜在不利影响。给哺乳期母亲服用Vimizim时要小心。有一个Morquio A登记处还收集有关使用Vimizim治疗的MPS IVA的母乳喂养妇女的数据。请联系MARS@bmrn.com或致电1-800-983-4587获取信息和注册[见患者咨询信息（17）]。
儿科用药
已经在5岁及以上的儿科患者中建立了Vimizim的安全性和有效性。在5岁及以上的患者中使用Vimizim得到了儿科和成人患者的充分和良好对照试验的支持。 Vimizim的临床试验在176名患者（中位年龄12岁，范围5至57岁）中进行，大多数患者在儿科年龄组（53％年龄5至11岁，27％年龄12至17岁）[见临床研究（14）]。尚未确定5岁以下儿科患者的安全性和有效性。
老年人使用
Vimizim的临床研究不包括65岁及以上的任何患者。目前尚不清楚他们对年轻患者的反应是否不同。
药物过量
Vimizim没有服用过量的经验。
描述
Vimizim是一种elosulfase alfa的配方，它是一种纯化的人类酶，通过重组DNA技术在中国仓鼠卵巢细胞系中产生。人N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶（EC 3.1.6.4）是一种水解溶酶体糖胺聚糖特异性酶，可在非还原性末端水解半乳糖-6-硫酸盐或N-乙酰基 – 半乳糖胺-6-硫酸盐中的硫酸盐。糖胺聚糖硫酸角质素（KS）和硫酸软骨素（C6S）。
Elosulfase alfa是可溶性糖基化的二聚体蛋白质，每个单体具有两个寡糖链。每个单体肽链含有496个氨基酸，并具有55kDa的近似分子量（59kDa，包括寡糖）。其中一个寡糖链含有双甘露糖6-磷酸（bisM6P）。 bisM6P结合细胞表面的受体，结合介导蛋白质对溶酶体的细胞摄取。 Elosulfase alfa的比活性为2.6至6.0单位/ mg。一个活性单位定义为在37°C下每分钟将1微摩尔硫酸化单糖底物D-吡喃半乳糖苷-6-硫酸盐（Gal-6S）转化为脱硫酸化半乳糖（Gal）和游离硫酸盐所需的酶量。
Vimizim用于静脉输注，以无菌，无热原，无色至淡黄色，透明至微乳白色溶液形式提供，必须在给药前用0.9％注射用氯化钠（USP）稀释。 Vimizim采用透明的1型玻璃瓶装5 mL。每个小瓶在5 mL可萃取溶液中提供5 mg elosulfase alfa，31.6 mg L-精氨酸盐酸盐，0.5 mg聚山梨醇酯20,13.6 mg三水合乙酸钠，34.5 mg磷酸二氢钠一水合物和100 mg山梨糖醇，pH值介于5.0到5.8之间。 Vimizim不含防腐剂。每个小瓶仅供一次性使用。
临床药理学
行动机制
粘多糖贮积症包括由糖胺聚糖（GAG）分解代谢所需的特定溶酶体酶缺乏引起的一组溶酶体贮积症。粘多糖贮积症IVA（MPS IVA，Morquio A综合征）的特征在于N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶活性的缺失或显着降低。硫酸酯酶活性缺乏导致
在整个身体细胞的溶酶体区室中积聚GAG底物KS和C6S。积累导致广泛的细胞，组织和器官功能障碍。 Vimizim旨在提供外源酶N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶，其将被吸收到溶酶体中并增加GAG KS和C6S的分解代谢。细胞吸附到溶酶体中的Elosulfase alfa通过甘露糖-6-磷酸封端的elosulfase alfa的寡糖链与甘露糖-6-磷酸受体的结合来介导。
在没有重现人类疾病表型的动物疾病模型的情况下，使用来自两名MPS IVA患者的人原代软骨细胞评估了elosulfase alfa药理学活性。用elosulfase alfa处理MPS IVA软骨细胞诱导KS溶酶体贮存的清除来自软骨细胞。
药效学
通过降低尿KS水平来评估Vimizim的药效学效应。尿KS与其他临床反应指标的关系尚未确定[见临床研究（14）]。在抗体发展和尿KS水平之间未观察到关联。
药代动力学
在23名MPS IVA患者中评估了elosulfase alfa的药代动力学，所述患者在约4小时内每周一次静脉内输注Vimizim 2mg / kg，持续22周。 11名患者年龄在5至11岁，6名年龄在12至17岁，6名年龄在18至41岁之间。表2总结了第0周和第22周的药代动力学参数。在第22周，与第0周相比，平均AUC0-t和Cmax分别增加至2.8倍和2.9倍。平均t1 / 2从第0周的7.5分钟增加至35.9。在第22周达到最小值。这些变化可能与所有患者中和抗体的发展有关。
非临床毒理学
致癌，诱变，生育能力受损
尚未用elosulfase alfa对动物进行长期研究以评估致癌可能性或研究以评估诱变潜力。基于作用机制，预计elosulfase alfa不会致瘤。在剂量高达20mg / kg的大鼠中每日静脉内给予elosulfase alfa（雄性大鼠的人稳态AUC的55倍，以及推荐的人类每周剂量的雌性大鼠的人类稳态AUC的33倍）没有影响关于生育或繁殖性能。
临床研究
在一项为期24周，随机，双盲，安慰剂对照的176例MPS IVA患者的临床试验中评估了Vimizim的安全性和有效性。患者年龄介于5至57岁之间。大多数患者（82％）表现出肌肉骨骼疾病的病史，包括膝关节畸形（52％），脊柱后凸（31％），髋关节发育不良（22％），既往脊柱融合手术（22％）和关节痛（20％）。在基线时，所有登记的患者在6分钟内可以行走超过30米（m）但小于325米。
患者每周一次接受Vimizim 2 mg / kg（n = 58），每隔一周接受一次Vimizim 2 mg / kg（n = 59），或安慰剂（n = 59）。
主要终点是第24周在6分钟（6分钟步行测试，6-MWT）步行距离内从基线的变化。其他终点包括在3分钟内爬楼梯的速度从基线的变化（3分钟楼梯）爬升试验，3-MSCT）和第24周尿液KS水平从基线的变化。与安慰剂相比，在6分钟内行走距离的治疗效果为患者22.5 m（CI95,4.0,40.9; p = 0.0174）谁每周一次接受Vimizim 2 mg / kg。每周一次接受Vimizim 2 mg / kg的患者与接受安慰剂的患者之间的爬楼梯率没有差异。每隔一周接受一次Vimizim 2 mg / kg的患者在6-MWT和3-MSCT中的表现与接受安慰剂的患者相似。与安慰剂相比，Vimizim治疗组的尿KS水平从基线降低（药效学测量的量度）更大。尿KS与其他临床反应指标之间的关系尚未确定。
延期审判
参加安慰剂对照试验的患者有资格在开放标签延伸试验中继续治疗。参加延期试验的176名患者中有173名患者每周一次接受Vimizim 2 mg / kg（n = 86）或每隔一周接受一次Vimizim 2 mg / kg（n = 87）。对于继续每周一次接受Vimizim 2 mg / kg持续48周（总共暴露72周）的患者，在安慰剂对照试验中，步行能力在治疗的前24周后没有进一步改善。
如何提供/存储和处理
Vimizim作为浓缩溶液提供（1 mg / mL），需要稀释。一瓶5毫升含有5毫克Vimizim。
NDC 68135-100-01,5mL小瓶
将Vimizim储存在2°C至8°C（36°F至46°F）的冷藏温度下。不要冻结或摇晃。避光。
应立即使用稀释的Vimizim。如果无法立即使用，稀释的Vimizim可在2°C至8°C（36°F至46°F）下储存长达24小时，然后在23°C至27°C下储存长达24小时（73施用期间°F至81°F）。
患者咨询信息
过敏反应
建议患者和护理人员在Vimizim治疗期间可能发生与给药和输注有关的反应，包括危及生命的过敏反应。经历过敏反应的患者可能需要在Vimizim给药期间和之后进行观察。告知患者过敏反应的体征和症状，并在症状出现时立即寻求医疗护理。应考虑在严重反应后重新给予Vimizim的风险和益处。患有急性呼吸道疾病的患者可能由于过敏反应而处于其呼吸危害严重急性恶化的风险中。预先给药和降低输注速度可以缓解与输液相关的反应[见警告和注意事项（5.1,5.2）]。
Morquio A Registry
告知建立Morquio A登记处的患者，以便更好地了解整个人群中疾病的变异性和进展，并监测和评估Vimizim的长期治疗效果。 Morquio A Registry还将监测Vimizim对孕妇，哺乳期母亲及其后代的影响，并确定Vimizim是否在母乳中排泄。应鼓励患者参与并建议他们的参与是自愿的，并可能涉及长期随访。
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