1.适应症和用法
ONFITM（clobazam）适用于癫痫发作的辅助治疗
与2岁或以上患者的Lennox-Gastaut综合征（LGS）相关。
2.剂量和用法
2.1基本剂量信息
ONFI应以每日两次的分剂量给药（5mg剂量可以作为单一日剂量给药）。 患者应根据体重给药。 在每个体重组中，给药应根据临床疗效和耐受性进行个体化。 表1中的每个剂量已被证明是有效的，尽管有效性随着剂量的增加而增加[见临床研究（14）]。 剂量递增不应该比每周更快地进行，因为clobazam及其活性代谢物的血清浓度分别需要5天和9天才能达到稳态。
表1.按重量组推荐的每日总剂量
ONFI片剂可以全部给药，或者在苹果酱中压碎和混合。
可以在不考虑进餐时间的情况下服用ONFI。
2.2老年患者
任何给定剂量的血浆浓度在老年人中通常较高，并且剂量递增应该缓慢进行。起始剂量应为5毫克/天
适用于所有老年患者。然后应根据体重对患者进行滴定，但对于表1中所示剂量的一半，可以耐受。如有必要，并以此为基础
临床反应，额外滴定至最大剂量（20毫克/天或40
mg /天，取决于体重）可在第21天开始[见特殊用途
人口（8.5）]。
2.3 CYP2C19差的代谢产物
在CYP2C19中，代谢物不足，N-desmethylclobazam，clobazam的活性代谢物水平将会增加。因此，在已知为CYP2C19代谢不良的患者中，起始剂量应为5 mg /天，剂量滴定应根据体重缓慢进行，但剂量应减少一半。
表1，为耐受性。必要时根据临床反应，
可在第21天开始额外滴定至最大剂量（20mg /天或40mg /天，取决于体重组）[见特定人群中的使用
（8.6），临床药理学（12.5）]。
2.4肾功能不全患者
轻度和中度肾病患者无需调整剂量
损害。严重肾脏病患者没有ONFI经验
损伤或终末期肾病（ESRD）。目前尚不清楚clobazam或其活性代谢产物N-去甲基clobazam是否可透析[见特殊用途
人群（8.7），临床药理学（12.3）]。
2.5肝功能不全患者
ONFI是肝脏代谢的;但是，要表征的数据有限
肝损伤对ONFI药代动力学的影响。因此，定量滴定应该缓慢进行。对于轻度至中度肝功能损害（Child-Pugh评分5-9）的患者，两个体重组的起始剂量应为5mg /天。然后应根据体重对患者进行滴定，但对于表1中所示剂量的一半，可以耐受。必要时根据临床反应，可在第21天开始额外滴定至最大剂量（20 mg /天或40 mg /天，具体取决于体重组）。关于ONFI患者代谢的信息不足。严重的肝功能损害。因此，不能给予这些患者的剂量推荐[见特殊人群中使用（8.8），临床药理学（12.3）]。
2.6逐步退出
与所有抗癫痫药物和苯二氮卓类药物一样，ONFI应该撤销
逐渐。每周减少总日剂量5-10毫克/天
基础，直至停止[见警告和注意事项（5.3）]。
3.剂量形式和强度
用于口服给药的5mg，10mg和20mg片剂。
每个ONFI平板电脑都是白色的，圆形的，并且在一侧用“LU”和“5”压印。
另一边是“10”或“20”。
4.禁忌症
没有。
5.警告和注意事项
5.1嗜睡或镇静
ONFI引起嗜睡和镇静。在临床试验中，报告了所有有效剂量的嗜睡或镇静，并且与剂量相关。
一般而言，嗜睡和镇静在治疗的第一个月内开始
并且可以通过持续治疗减少。处方者应监测患者的嗜睡和镇静情况，特别是伴随使用其他中枢神经系统抑制剂。处方者应当提醒患者不要从事危险活动，例如操作危险机械或机动车辆，直到已知ONFI的影响为止。
5.2与中枢神经系统抑制剂同时使用
由于ONFI具有中枢神经系统（CNS）抑制作用，因此应警告患者或其护理人员不要同时使用其他CNS抑制药物或酒精，并告诫其他CNS抑制药物或酒精的作用可能会加强。
5.3退出
应避免突然停止ONFI。 ONFI应逐渐减少
每周减少剂量5-10毫克/天，直至停药[见剂量和给药方法（2.6）]。
突然停用ONFI后出现戒断症状;风险
更高剂量的戒断症状更大。
与所有抗癫痫药物一样，ONFI应逐渐停药，以尽量减少癫痫发作，癫痫发作恶化或癫痫持续状态的风险。
在苯二氮卓类药物突然中断后，已报告有戒断症状（例如惊厥，精神病，幻觉，行为障碍，震颤和焦虑）。更严重的戒断症状通常仅限于长期服用过量剂量的患者，然后突然停药。一般在治疗剂量连续服用数月后突然停用苯二氮卓类药物后，一般会出现较轻微的戒断症状（例如烦躁不安，焦虑和失眠）。
5.4身体和心理依赖
有药物滥用史的患者在接受ONFI或其他精神药物时应接受仔细监测，因为这些患者易于习惯和依赖[见药物滥用和依赖（9）]。
5.5自杀行为和想法
抗癫痫药物（AEDs），包括ONFI，可增加服用这些药物用于任何适应症的患者的自杀念头或行为的风险。患者接受治疗对于任何适应症的任何AED，应监测抑郁症，自杀念头或行为的出现或恶化，和/或情绪或行为的任何异常变化。
对11种不同AED的199项安慰剂对照临床试验（单一和辅助治疗）的汇总分析显示，随机分配到其中一种AED的患者风险大约是其两倍（调整后的相对风险1.8,95％可信区间[CI]：1.2， 2.7）与随机接受安慰剂的患者相比，有自杀思维或行为。在这些中位治疗持续时间为12周的试验中，27,863名AED治疗患者的自杀行为或意念的估计发生率为0.43％，而16,029名安慰剂治疗患者中为0.24％，相当于大约1例患者的增加。每530名接受治疗的患者有自杀念头或行为。试验中药物治疗患者中有4例自杀，安慰剂治疗患者没有，但数量太少，无法得出关于药物对自杀的影响的任何结论。
早在AED开始药物治疗后一周就观察到自杀念头或AED行为的风险增加，并且在评估的治疗期间持续存在。由于分析中包含的大多数试验未超过24周，因此无法评估超过24周的自杀念头或行为的风险。
在所分析的数据中，自杀念头或行为的风险在药物中通常是一致的。 AED具有不同作用机制和各种适应症的风险增加的发现表明风险适用于用于任何适应症的所有AED。在所分析的临床试验中，风险并未因年龄（5-100岁）而显着变化。表2显示了所有评估的AED的指示的绝对和相对风险。
癫痫临床试验中的自杀念头或行为的相对风险高于精神病或其他疾病的临床试验，但癫痫和精神症适应症的绝对风险差异相似。
任何考虑开具ONFI或任何其他AED的人都必须平衡自杀念头或行为的风险与未经治疗的疾病风险。 癫痫和许多其他疾病的处方AED本身与发病率和死亡率以及自杀念头和行为的风险增加有关。 如果在治疗期间出现自杀念头和行为，处方者需要考虑在任何给定患者中这些症状的出现是否与所治疗的疾病有关。
应告知患者，其护理人员和家属AED增加自杀念头和行为的风险，并应告知需要警惕抑郁症的症状和体征的出现或恶化，情绪或行为的任何异常变化 ，或出现有关自残的自杀念头，行为或思想。 应立即向医疗服务提供者报告关注行为。
6.不良反应
6.1临床试验经验
由于临床试验是在各种条件下进行的，因此在药物临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的比率进行比较，并且可能无法反映实际观察到的发生率。
在开发用于LGS相关癫痫发作的辅助治疗期间，向333名健康志愿者和300名当前或之前诊断为LGS的患者施用ONFI，包括197名治疗12个月或更长时间的患者。暴露的条件和持续时间变化很大，包括健康志愿者的单剂量和多剂量临床药理学研究以及LGS患者的两项双盲研究（研究1和2）[见临床研究（14）]。只有研究1包括安慰剂组，允许将几种剂量的ONFI的不良反应率与安慰剂进行比较。
导致LGS安慰剂控制中断的不良反应
临床试验（研究1）
与ONFI治疗相关的不良反应中止≥1％
频率降低的患者包括嗜睡，嗜睡，共济失调，攻击性，疲劳和失眠。
LGS安慰剂对照临床试验中最常见的不良反应
（研究1）。
表3列出了在随机，双盲，安慰剂对照，平行组辅助临床研究中，≥5％ONFI治疗患者（任何剂量）发生的不良反应，且发生率高于安慰剂治疗患者 AED治疗15周（研究1）。
表3.在任何治疗组中报告的≥5％患者的不良反应和比安慰剂更频繁的反应
6.2上市后经验
在美国批准之前，美国以外的消息来源报告了以下严重不良反应。以上未列为临床试验报告的不良反应的所有严重不良反应均在本节中列出，这些不良反应在人群中不常见且不太模糊，无法使用。这些反应是由不确定大小的人群自愿报告的;因此，无法估计其频率或与药物暴露建立因果关系。
不良反应按系统器官类别分类。
血液疾病：贫血，嗜酸性粒细胞增多，白细胞减少，血小板减少症
眼睛疾病：复视，视力模糊
胃肠道疾病：腹胀
调查：肝酶增加
肌肉骨骼：肌肉痉挛
精神疾病：激动，焦虑，冷漠，混乱状态，抑郁，谵妄，妄想，幻觉
呼吸系统疾病：吸入，呼吸抑制
皮肤和皮下组织疾病：皮疹，史蒂文斯 – 约翰逊综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN），荨麻疹
7.药物相互作用
ONFI可能与其他药物有显着的相互作用[见临床药理学（12.3）]。
ONFI对其他药物的影响
ONFI是一种弱CYP3A4诱导剂。由于一些激素避孕药被CYP3A4代谢，当使用ONFI时，它们的有效性可能会降低。使用ONFI时，建议使用其他非激素避孕方式[见临床药理学（12.3），患者咨询信息（17）]。
CYP2D6代谢药物的剂量调整可能是必要的[见临床药理学（12.3）]。
其他药物对ONFI的影响
CYP2C19的强和中等抑制剂可能导致更高的暴露于clobazam的活性代谢物N-去甲基clobazam。当与强CYP2C19抑制剂共同施用时，可能需要调整ONFI的剂量
（例如，氟康唑，氟伏沙明，噻氯匹定）或中度CYP2C19抑制剂
（例如，奥美拉唑）[见临床药理学（12.3）]。
酒精使clobazam的最大血浆暴露量增加约250％[参见临床药理学（12.3）]。
8.用于特定人群
8.1怀孕
怀孕登记处：提供有关子宫内影响的信息
接触ONFI后，建议医生建议服用ONFI的孕妇入选北美抗癫痫药物（NAAED）妊娠登记处。这可以通过拨打免费电话1-888-233-2334来完成，并且必须由患者本人或他们的护理人员完成。
怀孕类别C.
对于孕妇的ONFI没有充分和良好对照的研究，并且没有对动物中的clobazam进行充分的发育毒性研究。
虽然有限，但可获得的动物数据表明发育毒性，包括口服给予clobazam给胎儿异常的发生率增加，其剂量与临床上使用的剂量相似。
其他苯二氮卓类药物的数据表明可能对动物和人类产生不良影响。在产前接触苯二氮卓类药物后，啮齿类动物已经报道了对神经行为和免疫功能的长期影响。据报道，接受苯二氮卓类药物（包括clobazam）的母亲在怀孕后期出生的婴儿出现新生儿痉挛，呼吸和喂养困难，体温过低和戒断症状。
因此，只有在潜在的益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用ONFI。
8.3护理母亲
ONFI在人乳中排泄。这种暴露对婴儿的影响尚不清楚。
8.4儿科用途
尚未确定2岁以下患者的安全性和有效性。在一项研究中，在幼年期（出生后第14天至第48天）对大鼠口服给予clobazam（4,36或120 mg / kg /天），对生长有不利影响（骨密度和骨长度减少）在高剂量下观察和行为（改变的运动活动和听觉惊恐反应;学习缺陷）。当药物停用时，对骨密度的影响，而不是对行为的影响是可逆的。青少年毒性（36 mg / kg /天）的无效水平与clobazam及其主要活性代谢物N-desmethylclobazam的血浆暴露（AUC）相关，低于儿科患者治疗剂量的预期值。
8.5老年人使用
ONFI的临床研究未包括足够数量的65岁及以上的受试者以确定他们对年轻受试者的反应是否不同。然而，基于群体药代动力学分析，老年受试者似乎比年轻受试者更慢地消除clobazam。由于这些原因，老年患者的初始剂量应为5毫克/天。患者最初应滴定至10-20毫克/天。如果耐受，患者可进一步滴定至最大日剂量40mg [见剂量和给药方法（2.2），临床药理学（12.3）]。
8.6 CYP2C19差的代谢产物
clobazam的活性代谢物N-去甲基clobazam的浓度在CYP2C19差代谢者中比在广泛的代谢者中更高。因此，已知为CYP2C19代谢不良的患者的初始剂量应为5毫克/天。这些患者最初应滴定至10-20毫克/天，如果耐受，可进一步滴定至最大日剂量40毫克[见剂量和给药方法（2.3），临床药理学（12.5）]。
8.7肾功能损害
在患有轻度和中度肾损伤的患者中评估ONFI的药代动力学。轻度或中度肾功能不全患者与健康受试者之间的全身暴露（AUC和Cmax）无显着差异。轻度和中度肾功能不全患者无需调整剂量。在患有严重肾功能不全或ESRD的患者中基本上没有ONFI的经验。目前尚不清楚clobazam或其活性代谢产物N-去甲基clobazam是否可透析[见剂量和给药方法（2.4），临床药理学（12.3）]。
8.8肝功能损害
ONFI是肝脏代谢的;然而，有限的数据表征肝损伤对ONFI药代动力学的影响。因此，轻度至中度肝功能损害患者（Child-Pugh评分5-9）的初始剂量应为5 mg /天。这些患者最初应滴定至10至20毫克/天，并可进一步滴定至最大日剂量如果耐受40毫克。关于严重肝功能损害患者的ONFI代谢信息不足。因此，这些患者不能给予剂量推荐[见剂量和给药方法（2.5），临床药理学（12.3）]。
简体中文