完整的预定信息
警告：过敏反应
KALBITOR给药后报告了过敏反应。 由于存在过敏反应的风险，KALBITOR应仅由具有适当医疗支持的医疗保健专业人员进行管理，以管理过敏反应和遗传性血管性水肿。 医疗保健专业人员应该意识到超敏反应和遗传性血管性水肿之间症状的相似性，应密切监测患者。 不要将KALBITOR给予已知临床对KALBITOR过敏的患者。
资产和使用
KALBITOR（）（ecallantide）适用于治疗16岁及以上患者的遗传性血管性水肿（HAE）急性发作。
行政与管理
推荐剂量
管理说明
KALBITOR应仅由具有适当医疗支持的医疗保健专业人员管理，以管理过敏反应和遗传性血管性水肿。
KALBITOR应冷藏并避光。 KALBITOR是一种透明无色液体;在给药之前目视检查每个小瓶的颗粒物质和变色。如果有颗粒物或变色，则不应使用小瓶。
使用无菌技术，使用大口径针从小瓶中取出1 mL（10 mg）的KALBITOR。将注射器上的针头更换为适合皮下注射的针头。推荐的针头尺寸为27号。将KALBITOR注入腹部，大腿或上臂的皮肤。对包含KALBITOR剂量的3个小瓶中的每一个重复该程序。每次注射的注射部位可以在相同或不同的解剖位置（腹部，大腿，上臂）。不需要站点轮换。注射部位应分开至少2英寸（5厘米）并远离攻击的解剖部位。
相同的说明适用于在24小时内施用的另外的剂量。可以使用不同的注射部位或相同的解剖位置（如用于第一次施用）。
ONTRAINDICATIONS
不要将KALBITOR给予已知对KALBITOR临床过敏的患者。
警告和注意事项
过敏反应，包括过敏反应
KALBITOR治疗的患者发生了潜在的严重超敏反应，包括过敏反应。在临床研究中使用静脉或皮下KALBITOR治疗的255名RAE患者中，10名患者（3.9％）经历过。
过敏反应。对于接受皮下KALBITOR治疗的187名患者的亚组，5名患者（2.7％）出现过敏反应。与这些反应相关的症状包括胸部不适，潮红，咽部水肿，瘙痒，鼻漏，打喷嚏，鼻塞，咽喉刺激，荨麻疹，喘息和低血压。这些反应在给药后的第一个小时内发生。
考虑到在临床试验中观察到的过敏反应发作的时间，应在给予KALBITOR后观察患者适当的时间段。鉴于超敏反应症状和急性HAE症状的相似性，应在发生超敏反应时密切监测患者。
KALBITOR不应给予已知对KALBITOR有临床超敏反应的患者
不良反应
KALBITOR治疗的患者出现过敏反应，包括过敏反应
临床试验经验
由于临床试验是在不同条件下进行的，因此在药物临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的比率进行比较，并且可能无法反映实际观察到的比率。
下面描述的安全性数据反映了255例患者接触KABITOR的情况
用静脉内或皮下KALBITOR治疗RAE。在255名患者中，66％的患者为女性，86％为高加索人。用KABITOR治疗的患者年龄在10到78岁之间。
以下不良反应的发生率基于2安慰剂对照，临床试验（EDEMA3lI和EDEMA4lI）共有143名独特的HAE患者。患者用KALBITOR 30mg皮下或安慰剂治疗。允许患者顺序参与安慰剂对照试验;在暴露于KALBITOR期间收集的安全性数据归因于KABITOR的治疗，并且在暴露于安慰剂期间收集的安全性数据归因于用安慰剂治疗。表1显示在30mg皮下剂量的两个对照试验（EDEMA3和EDEMA4）中，~3％的KALBITOR治疗患者中发生的不良反应也发生率高于安慰剂治疗患者。
表1：KALBITOR治疗HAE患者2次安慰剂对照临床试验中不良反应发生率约为3％且高于安慰剂
EDEMA3和EDEMA4中的一些患者在初始剂量后24小时内接受第二次开放标记的30mg皮下剂量的KALBITOR。这些接受额外30mg皮下剂量的KALBITOR的患者报告的不良反应与接受单剂量的患者报告的不一致。
免疫原性
在KALBITOR HAE计划中，患者产生了抗KALBITOR的抗体。价格
随着时间的推移，随着接触KALBITOR，血清转换增加。总体而言，7.4％的患者血清转化为抗ecallantide抗体。中和抗体体外测定ecallantide在4.7％的患者中存在。
还检测到抗ecallantide和抗Po pastoris IgE抗体。血清转化的患者可能具有更高的超敏反应风险。抗体对KALBITOR的长期影响尚不清楚。
使用两种测定形式之一测定ecallantide程序的测试结果：ELISA和桥接电化学发光（ECL）。与所有治疗性蛋白质一样，使用KALBITOR可能具有免疫原性。抗体形成的发生率高度依赖于测定的灵敏度和特异性。另外，在测定中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受若干因素的影响，包括测定方法，样品处理，样品收集的时间，伴随的药物和潜在的疾病。由于这些原因，将抗体与KALBITOR的发生率与其他产品的抗体发生率进行比较可能会产生误导。
药物相互作用
没有进行正式的药物相互作用研究。没有体外代谢研究
进行了。
用于特定人群
怀孕
怀孕类别C
在孕妇中没有充分和良好对照的KALBITOR试验。 KALBITOR已被证明会对大鼠产生发育毒性，但不会引起兔子的发育毒性。因为动物繁殖研究并不总能预测人类的反应，只有在明确需要时才应在怀孕期间使用KALBITOR。
在大鼠中，静脉注射KALBITOR的静脉内剂量是mg / kg基础上最大推荐人体剂量（MRHD）的约13倍，导致早期再吸收次数增加，并且每次重新吸收的概念用量百分比增加。
轻度母体毒性。在以mg / kg为基础接受静脉内剂量约为MRHD的8倍的大鼠中未观察到发育毒性。那里在AUC基础上接受皮下剂量高达MRHD的约2.4倍的大鼠中的KALBITOR对于胚胎发育没有不利影响，并且在AUC基础上接受静脉内剂量高达MRHD的约6倍的兔子。
劳动和交付
没有关于KALBITOR在分娩和分娩过程中的影响的信息。
护理母亲
目前尚不清楚ecallantide是否在人乳中排泄。当护理女性服用ecallantide时，应谨慎行事。
儿科用药
尚未确定KALBITOR在16岁以下患者中的安全性和有效性。
老年人使用
KALBITOR的临床试验不包括65岁及以上的足够数量的受试者，以确定他们对年轻受试者的反应是否不同。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从给药范围的低端开始，反映出肝，肾或心脏功能下降以及伴随疾病或其他药物治疗的频率增加。
VERDOSAGE
没有关于KALBITOR过量服用的报道。 HAE患者静脉注射单剂量高达90 mg，没有剂量相关毒性的证据。接受静脉注射或皮下注射剂量高达25 mg / kg的猴子（基于AUC的MRHD约为22倍）未发生死亡。
描述
KALBITOR（ecallantide）是一种用于皮下注射的人血浆激肽释放酶抑制剂。
KALBITOR是一种透明，无色，无菌和无热原的溶液。每个小瓶含有10mg ecallantide作为活性成分，以及以下非活性成分：0.76mg正磷酸氢二钠（二水合物），0.2mg磷酸二氢钾，0.2mg氯化钾和8mg氯化钠注射用水，USP。 KALBITOR不含防腐剂，pH值约为7.0。提供30mg剂量作为3个小瓶，每个小瓶含有1mL 10mg / mL KALBITOR。每个小瓶都含有轻微的溢出物。样品瓶仅供一次性使用。 Ecallantide是一种在毕赤酵母中产生的60个氨基酸的蛋白质是通过重组DNA技术的酵母细胞。
临床药理学
行动机制
遗传性血管神经性水肿（HAE）是一种罕见的遗传性疾病，由突变引起
C1-酯酶抑制剂（C1-INH）位于染色体11q上并遗传为常染色体显性遗传。 HAE的特征是低水平的C 1 – INH活性和低水平的C4。 C 1 -INH用于调节补体和内源性凝血（接触系统途径）的活化，并且是血浆激肽释放酶的主要内源性抑制剂。激肽释放酶 – 激肽系统是一种复杂的蛋白水解级联，参与炎症和凝血途径的启动。该途径的一个关键方面是蛋白酶血浆激肽释放酶将高分子量（HMW）激肽原转化为缓激肽。因此，在HAE中，不存在血浆激肽释放酶活性和经典补体级联的正常调节。在发作期间，血浆激肽释放酶的不受调节的活性导致过量的缓激肽产生。缓激肽是一种血管扩张剂，一些人认为它可导致局部肿胀，炎症和疼痛的特征性HAE症状。
KALBITOR是一种有效的（Ki = 25 pM），选择性，可逆的血浆激肽释放酶抑制剂。 KALBITOR与血浆激肽释放酶结合并阻断其结合位点，抑制HMW激肽原转化为缓激肽。通过直接抑制血浆激肽释放酶，KALBITOR降低了HMW激肽原转化为缓激肽，从而治疗HAE急性发作期间的疾病症状。
药效学
没有建立KALBITOR与补体或激肽释放酶 – 激肽途径组分的暴露 – 反应关系。
由于对内源性凝血途径的潜在影响，测量了KALBITOR对活化部分促凝血酶原激酶时间（aPTT）的影响。在以~20mg / m 2的剂量静脉内给予KALBITOR后，观察到aPTT的延长。在健康受试者中静脉内施用80mg时，aPTT值比基线值延长约2倍并且在给药后4小时恢复正常。
对于服用KALBITOR的患者，未发现显着的QT延长。在一项随机，安慰剂对照试验（EDEMA4）研究30 mg皮下剂量与安慰剂相比，在基线，给药后2小时和4小时（覆盖预期Cmax的时间）获得了12导联心电图，并在随后 – （第7天）。评估ECG的PR间期，QRS复合波和QTc间期。 KALBITOR对QTc间期，心率或ECG的任何其他组成部分没有显着影响。
非临床毒理学
致癌，诱变，施肥受损
没有动物或人类研究来评估KALBITOR（ecallantide）的致癌或诱变潜力。
KALBITOR对皮下剂量高达25 mg / kg /天的大鼠的生育能力和繁殖性能没有影响（以mg / kg为基础约为MRHD的21倍）。
临床研究
在168例HAE患者中，在2项随机，双盲，安慰剂对照试验（EDEMA4和EDEMA3）中评估了KALBITOR的安全性和有效性。在任何解剖位置具有至少1种中度或重度症状的遗传性血管性水肿发作的患者用30mg皮下KALBITOR或安慰剂治疗。由于患者可参与两项试验，因此共有143名独特患者参加。 143例患者中，94例为女性，123例为高加索人，平均年龄为36岁。腹部发作患者64例，外周发作55例，喉部发作24例。
在两个试验中，使用平均症状复杂严重性（MSCS）评分和治疗结果评分（TOS）评估KALBITOR的作用。这些措施评估了所有解剖位置的攻击症状的严重程度
（MSeS评分）和对治疗的反应（TOS）。
MSCS评分是症状严重程度的时间点测量。在基线，4小时和24小时，患者按严重等级评定严重程度（0 =正常，1 =轻微，对于每个受影响的解剖位置的症状，2 =中度，3 =严重）。平均评分以获得Mses评分。 MSCS评分的下降反映了症状的改善。
TOS是对治疗症状反应的衡量标准。在4小时和24小时，患者评估的反应特征是症状严重程度从基线变化并由攻击参与的解剖部位收集，以分类量表记录（显着改善（100），改善（50），相同（0） ），恶化（-50），显着恶化（-100））。通过基线严重性对每个解剖部位的响应进行加权，然后对所有相关部位的加权分数进行平均以计算TOS。 TOS值;：O反映症状从基线改善。
EDEMA4是一项随机，双盲，安慰剂对照试验，其中96名患者以1：1的比例随机接受KABITOR 30 mg皮下注射或安慰剂治疗HAE的急性发作。主要终点是4小时时MSCS评分与基线的变化，4小时的TOS是关键的次要终点。与安慰剂相比，使用KALBITOR治疗的患者在MSCS中显示出比基线更大的降低和更大的TOS，并且结果具有统计学显着性（表2）。在24小时，用KALBITOR治疗的患者在MSCS中也显示出比安慰剂更大的基线降低（-1.5对-1.1; P = 0.04）和更大的TOS（89对55，P = 0.03）。
与KALBITOR治疗组相比，安慰剂组中更多患者（24 / 48,50％）需要医疗干预以在24小时内治疗未解决的症状
（16 / 48,33％）。
一些患者报告在第二次30mg皮下剂量的KALBITOR后改善，在初始剂量后24小时内施用症状持续或复发，但是对于第二剂量没有系统地评估效力。
EDEMA3是一项随机，双盲，安慰剂对照试验，其中72名患者以1：1的比例随机接受KALBITOR或安慰剂治疗急性HAE发作。
EDEMA3在设计上与EDEMA4类似，但顺序除外预先指定的效果终点。在EDEMA3中，主要终点是TOS at4小时，关键的二级效果终点是MSCS在4小时时从基线的变化。与EDEMA4一样，接受KALBITOR治疗的患者在MSCS中的基线水平显着低于安慰剂组，并且比安慰剂治疗组患者的TOS更高，结果具有统计学意义（表2）。
此外，与KALBITOR治疗组相比，安慰剂组中更多患者（13 / 36,36％）需要医疗干预以在24小时内治疗未解决的症状（5 / 36,14％）。
如何提供/存储和处理
KALBITOR（ecallantide）以三个10 mg / mL一次性小瓶的形式提供，包装在纸箱中。每个小瓶含有10毫克的ecallantide。每个小瓶都有轻微的溢出。
NDC（47783-101-01）：1个纸箱中的3个一次性小瓶
KALBITOR应保持冷藏（2°C至8°C / 36°F至46°P）。从冷藏中取出的小瓶应储存在86°F / 30°C以下，并在14天内使用或在使用前恢复冷藏。
保护小瓶免受光照直至使用。
请勿在有效期之后使用。
起草于2009年11月27日
简体中文