胶囊
CUPRIMINE®
（青霉胺）
计划使用青霉胺的医生应该彻底熟悉其毒性，特殊剂量考虑因素和治疗益处。 青霉胺不应随意使用。 每位患者应始终在医生的密切监督下。 应警告患者及时报告任何表明有毒性的症状。
描述
青霉胺是一种用于治疗威尔森氏病的螯合剂。 它也用于减少胱氨酸
胱氨酸尿症的排泄和治疗对常规治疗无反应的严重活动性类风湿性关节炎患者（见适应症）。 它是3-巯基-D-缬氨酸。 它是白色或几乎白色的结晶粉末，易溶于水，微溶于乙醇，不溶于乙醚，丙酮，苯和四氯化碳。 虽然它的配置是D，但它通常是经过测量的左旋：
[α] 25°= -62.5°±2°（c = 1,1N NaOH），
d
以干燥计算。
经验式为C5H11NO2S，分子量为149.21。 结构式是：
它易与甲醛或丙酮反应形成噻唑烷 – 羧酸。
用于口服给药的胶囊CUPRIMINE *（青霉胺）含有125mg或250mg青霉胺。 每粒胶囊含有以下非活性成分：D＆C黄10，明胶，乳糖，硬脂酸镁和二氧化钛。 125毫克胶囊还含有氧化铁。
临床药理学
青霉胺是一种螯合剂，推荐用于去除Wilson病患者的多余铜。从体外研究表明，一个铜原子与两个青霉胺分子结合，似乎一克青霉胺后应排出约200毫克铜;然而，实际排出的量约为1％。
青霉胺还可以减少胱氨酸尿症中过多的胱氨酸排泄。这至少部分地通过青霉胺和胱氨酸之间的二硫化物交换来完成，导致青霉胺 – 半胱氨酸二硫化物的形成，二硫化物比胱氨酸更易溶并且易于排泄。
青霉胺干扰原胶原分子之间交联的形成，并在新形成时切割它们。
青霉胺在类风湿性关节炎中的作用机制尚不清楚，尽管它似乎可抑制疾病活动。与细胞毒性免疫抑制剂不同，青霉胺显着降低IgM类风湿因子，但在血清免疫球蛋白的绝对水平上没有显着降低。与作用于两者的细胞毒性免疫抑制剂不同，体外青霉胺抑制T细胞活性但不抑制B细胞活性。
在体外，青霉胺解离巨球蛋白（类风湿因子），尽管活性与其在类风湿性关节炎中的作用的关系尚不清楚。
在类风湿性关节炎中，可能在两三个月内未见对CUPRIMINE的治疗反应的开始。然而，在那些有反应的患者中，在三个月内通常会出现抑制疼痛，压痛和肿胀等症状的第一个证据。最佳治疗持续时间尚未确定。如果缓解发生，它们可能持续数月至数年，但通常需要继续治疗（见剂量和用法）。
在接受青霉胺治疗的所有患者中，重要的是空腹服用CUPRIMINE，至少在饭前一小时或饭后两小时，与任何其他药物，食物，牛奶，抗酸剂，锌或铁相比至少一小时 – 含有制剂。这允许最大吸收并降低胃肠道中金属结合失活的可能性。
药代动力学
青霉胺被迅速吸收但不完全（40-70％）从胃肠道吸收，具有广泛的个体差异。食物，抗酸剂和铁会降低药物的吸收。青霉胺的血药浓度峰值出现在摄取后1-3小时;口服250mg后约为1-2mg / L.该药物作为游离青霉胺，青霉胺二硫化物和半胱氨酸 – 青霉胺二硫化物出现在血浆中。当停止延长治疗时，缓慢消除阶段持续4-6天。
超过80％的血浆青霉胺与蛋白质结合，尤其是白蛋白和血浆铜蓝蛋白。该药物还与红细胞和巨噬细胞结合。一小部分剂量在肝脏中代谢为S-甲基-D-青霉胺。排泄主要是肾脏，主要是二硫化物。
适应症
CUPRIMINE适用于治疗Wilson病，胱氨酸尿症和严重，活跃的患者
类风湿性关节炎未能对常规治疗的充分试验作出反应。现有证据表明，CUPRIMINE在强直性脊柱炎中无价值。
威尔森氏病 – 威尔森氏病（肝豆状核变性）发生在遗传了常染色体隐性遗传缺陷的个体中，导致铜的积累远远超过代谢需求。过量的铜沉积在几个器官和组织中，并最终产生主要在肝脏中的病理效应，其中损伤发展为坏死性肝硬化，并且在脑中，其中变性广泛存在。在所有患有脑症状的患者的角膜中，铜也作为特征性，无症状的金棕色Kayser-Fleischer环沉积，并且一些患者无症状或仅表现为肝脏症状。
两种类型的患者需要治疗威尔森氏病：
（1）症状
（2）无症状，如果患者未接受治疗，将来可以认为疾病将在未来发展。
如果怀疑基于家庭或个人病史或体格检查，如果血浆铜 – 蛋白质铜蓝蛋白** <20 mg / dL并且肝活检标本中的定量测定显示异常高浓度，则可以确诊存在铜（> 250mcg / g干重）或Kayser-Fleischer环。
治疗有两个目标：
（1）尽量减少膳食中铜的摄入量;
（2）促进过量组织铜的排泄和复合物形成（即解毒）。
第一个目标是通过含有不超过一或两毫克铜的日常饮食来实现。这种饮食应排除，最重要的是，巧克力，坚果，贝类，蘑菇，肝脏，糖蜜，西兰花，谷物和富含铜的膳食补充剂，并尽可能大地组成铜含量低的食物。如果患者的饮用水每升含有超过0.1毫克的铜，则应使用蒸馏水或软化水。
对于第二个目的，使用铜螯合剂。
在有症状的患者中，这种治疗通常会产生明显的神经系统改善，Kayser-Fleischer环的消退，以及肝功能障碍和精神障碍的逐渐改善。
迄今为止的临床经验表明，上述方案可延长寿命。
一到三个月可能不会出现明显的改善。偶尔，CUPRIMINE治疗开始时神经系统症状会恶化。尽管如此，药物不应该被撤回。尽管临床中断可能导致神经症状的临床改善（见警告），但临时中断会增加恢复治疗后产生敏感反应的风险。如果CUPRIMINE治疗开始后神经系统症状和体征继续恶化一个月，可考虑使用2,3-二巯基丙醇（BAL）治疗几个短期疗程，同时继续使用CUPRIMINE。
无症状患者的治疗已经进行了三十多年。如果继续每天用CUPRIMINE治疗，似乎可以无限期地预防该疾病的症状和体征。
胱氨酸尿症 – 胱氨酸尿症的特征是二元氨基酸，精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸和胱氨酸以及半胱氨酸和高半胱氨酸的混合二硫化物的过量尿排泄。导致胱氨酸尿症的代谢缺陷被遗传为常染色体隐性遗传。受影响的氨基酸的代谢受至少两种异常因素的影响：
（1）胃肠道吸收缺陷和
（2）肾小管功能障碍。
精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸和半胱氨酸是可溶性物质，易于排出体外。没有明显的病理学与他们过量的排泄有关。
然而，胱氨酸在通常的尿液pH范围内是微溶的，因此它不易排出，因此在泌尿道中结晶并形成结石。结石形成是胱氨酸尿症中唯一已知的病理学。
胱氨酸的正常日产量为40至80毫克。在胱氨酸尿症中，产量大大增加，可能超过1克/天。在500至600毫克/天时，几乎可以确定结石形成。当它超过300毫克/天时，指示治疗。
常规治疗旨在保持尿胱氨酸稀释到足以防止结石形成，保持尿液足够碱性以尽可能多地溶解胱氨酸，并通过低蛋氨酸（胱氨酸的主要膳食前体）的饮食使胱氨酸产生最小化。患者必须喝足够的液体以保持尿液比重低于1.010，摄取足够的碱以使尿液pH值保持在7.5至8，并保持低蛋氨酸饮食。这种饮食不适合成长中的儿童，由于蛋白质含量低，可能在怀孕期间禁忌（参见预防措施）。
当这些措施不足以控制复发性结石形成时，CUPRIMINE可用作额外治疗，当患者拒绝坚持常规治疗时，CUPRIMINE可能是有用的替代品。它能够使胱氨酸排泄接近正常值，从而阻碍结石的形成以及某些患者肾盂肾炎和肾功能受损的严重后果。
Bartter及其同事描述了青霉胺与胱氨酸相互作用形成青霉胺 – 半胱氨酸混合二硫化物的过程：
在这个过程中，假设去质子化形式的青霉胺PS’是引起二硫化物交换的活跃因素。
类风湿性关节炎 – 由于CUPRIMINE可引起严重的不良反应，因此其在类风湿性关节炎中的应用仅限于患有严重，活动性疾病且未能对常规治疗的充分试验作出反应的患者。 即便如此，也应仔细考虑利益与风险比。 其他措施，如休息，理疗，水杨酸盐和皮质类固醇，如果需要，应与CUPRIMINE一起使用（见注意事项）。
禁忌症
除威尔森氏病或某些胱氨酸尿症患者的治疗外，禁止在怀孕期间使用青霉胺（见警告）。
尽管在动物或人类中尚未报道母乳研究，但使用青霉胺治疗的母亲不应该给婴儿喂奶。
有青霉胺相关的再生障碍性贫血或粒细胞缺乏症病史的患者不应重新使用青霉胺（参见警告和不良反应）。
由于其可能导致肾损伤，因此不应将青霉胺给予有肾功能不全病史或其他证据的类风湿性关节炎患者。
警告
青霉胺的使用与某些疾病（如再生障碍性贫血）引起的死亡有关，
粒细胞缺乏症，血小板减少症，Goodpasture综合征和重症肌无力。
由于任何时候都可能发生严重的血液和肾脏不良反应，必须每周两次进行常规尿液分析，白细胞和血细胞计数差异，血红蛋白测定和血小板直接计数，同时监测患者的皮肤，淋巴结体温，在治疗的第一个月，接下来的五个月每两周一次，之后每月一次。应指导患者及时报告发生粒细胞减少症和/或血小板减少症的症状和体征，如发烧，喉咙痛，发冷，瘀伤或出血。然后应立即重复上述实验室研究。
据报道，在青霉胺治疗期间，高达5％的患者出现白细胞减少症和血小板减少症。白细胞减少症是粒细胞系列，可能与嗜酸性粒细胞增加有关，也可能与之无关。确认WBC降低至3500 / mm3以下，需要停用青霉胺治疗。当血小板减少症是再生障碍性贫血的一部分时，血小板减少症可能是特殊的基础，骨髓中的巨核细胞减少或缺失。在其他情况下，血小板减少症可能是以免疫为基础的，因为据报道骨髓中的巨核细胞数量正常或有时增加。即使在没有临床出血的情况下，血小板计数低于100,000 / mm3的发展也需要至少暂时停止青霉胺治疗。即使值仍然在正常范围内，三次连续测定中血小板计数或WBC的逐渐下降同样需要至少暂时停止。
在治疗期间可能发生蛋白尿和/或血尿，并且可能是膜性肾小球病的警告信号，其可以发展为肾病综合征。密切观察这些患者至关重要。在一些患者中，蛋白尿随着持续治疗而消失;在其他情况下，必须停止使用青霉胺。当患者出现蛋白尿或血尿时，医生必须确定它是否是药物诱发的肾小球病的征兆或与青霉胺无关。
如果以1至2周的间隔获得定量的24小时尿蛋白测定，则对青霉胺治疗可持续小心地产生中等程度蛋白尿的类风湿性关节炎患者。在这些情况下不应增加青霉胺的剂量。超过1g / 24小时的蛋白尿，或逐渐增加的蛋白尿，需要中断药物或减少剂量。在一些患者中，据报道蛋白尿在剂量减少后会清除。
在类风湿性关节炎患者中，如果出现不明原因的肉眼血尿或持续性显微镜血尿，应停用青霉胺。
在患有Wilson病或胱氨酸尿症的患者中，必须权衡表现出潜在严重的尿异常的患者继续使用青霉胺治疗的风险与预期的治疗益处。当青霉胺用于胱氨酸尿症时，建议每年进行一次肾结石X线检查。胱氨酸结石形成
迅速，有时在六个月内。
在停止使用青霉胺后，任何尿液异常都可能需要长达一年或更长时间才能消失。
由于肝内胆汁淤积和中毒性肝炎的罕见报道，在治疗期间每6个月推荐一次肝功能检查。在Wilson病中，至少在治疗的第一年，每三个月推荐一次。
Goodpasture综合征很少发生。与咯血和X射线肺部浸润相关的异常尿检结果的发展需要立即停止使用青霉胺。
据报道，闭塞性细支气管炎很少见。应提醒患者立即报告肺部症状，如劳力性呼吸困难，不明原因的咳嗽或喘息。那时应该考虑肺功能研究。
CUPRIMINE报道了新的神经系统症状的发作（见不良反应）。偶尔，CUPRIMINE治疗开始时神经症状会恶化（见适应症）。有报道称肌无力综合征有时会进展为重症肌无力。上睑下垂和复视，眼外肌无力，往往是肌无力的早期征兆。在大多数情况下，在停用青霉胺后，肌无力症状已经消退。
大多数各种形式的天疱疮都发生在用青霉胺治疗期间。最常报道寻常型天疱疮和落叶性天疱疮，通常是治疗的晚期并发症。叶状天疱疮的脂溢性样特征可能会掩盖早期诊断。当怀疑天疱疮时，应停止使用CUPRIMINE。治疗包括单独使用高剂量的皮质类固醇，或者在某些情况下，与免疫抑制剂同时使用。治疗可能只需要几周或几个月，但可能需要持续一年以上。
一旦开始治疗威尔森氏病或胱氨酸尿症，青霉胺治疗通常应每天继续治疗。在几天之后的中断之后，在重新开始治疗后出现了敏感反应。
怀孕类别D.
青霉胺给孕妇服用会引起胎儿伤害。青蒿素的剂量比人类推荐的最高剂量高6倍，已被证明对大鼠具有致畸性。已经报道了骨骼缺陷，腭裂和胎儿毒性（再吸收）。
没有关于青霉胺在孕妇中使用的对照研究。虽然已经报道了正常结果，但据报道，在怀孕期间接受青霉胺治疗的母亲所生婴儿中出现了先天性皮肤松弛和相关的先天性缺陷。只有当预期的益处超过可能的危害时，青霉胺才应用于有生育潜力的妇女。对于有生育潜力的青霉胺治疗的妇女应该了解这种风险，建议及时报告任何错过的月经期或其他可能怀孕的迹象，并密切关注早期识别怀孕。如果在怀孕期间使用该药物，或者如果患者在服用该药物时怀孕，应告知患者对胎儿的潜在危害。
威尔森氏病 – 报道的经验***显示，在整个妊娠期间继续使用青霉胺治疗可以保护母亲免于威尔逊病的复发，并且停用青霉胺会对母亲产生有害影响，这可能是致命的。
如果怀孕期间给予威尔森氏病患者青霉胺，建议每日剂量限制在750毫克。如果计划剖宫产，在怀孕的最后六周和术后直至伤口愈合完成之前，每日剂量应减少至250毫克，但不能低于此值。
胱氨酸尿症 – 如果可能的话，怀孕期间不应给青霉胺治疗患有胱氨酸尿症的女性（见禁忌症）。有报道称青霉胺治疗女性患有胱氨酸尿症，这些患者生下了腹部手术后死亡的广泛结缔组织缺损的婴儿。如果在这些患者中继续形成结石，必须评估对母亲的治疗益处与胎儿的风险。
类风湿性关节炎 – 青霉胺不应用于怀孕的类风湿性关节炎患者（见禁忌症），并应在怀疑或诊断出怀孕的患者中立即停药。
据报道，一名患有类风湿性关节炎的妇女在怀孕期间每天用不到一克的青霉胺治疗，对生长迟缓的婴儿进行分娩（剖腹产），鼻梁扁平，耳垂低，颈部松弛皮肤皱褶，异常松弛的身体皮肤。
注意事项
一些患者可能经历药物热，对青霉胺有明显的发热反应，通常在治疗开始后的第二周至第三周。药物热可能伴有黄斑皮疹。
对于患有Wilson病或胱氨酸尿症的患者的药物热，应暂时停用青霉胺，直至反应消退。然后应该用小剂量重新开始青霉胺，逐渐增加直至达到所需的剂量。对于药物发热和皮疹多次发生的患者，全身性类固醇治疗可能是必要的，并且通常是有帮助的。
在类风湿性关节炎患者的药物发热的情况下，由于可以使用其他治疗方法，应该停用青霉胺并尝试另一种治疗方案，因为经验表明，在重新给予青霉胺后，很高比例的患者会发生发热反应。
应观察皮肤和粘膜的过敏反应。早期和晚期皮疹已经发生。早期皮疹发生在治疗的最初几个月，并且更常见。它通常是广泛性瘙痒，红斑，斑丘疹或麻疹样皮疹，类似于其他药物所见的过敏性皮疹。早期皮疹通常在停止青霉胺后几天内消失，并且当药物以较低剂量重新开始时很少再次出现。瘙痒和早期皮疹通常可以通过伴随施用抗组胺药来控制。不太常见的是，通常在治疗六个月或更长时间后可以看到晚期皮疹，并且需要停用青霉胺。它通常在躯干上，伴有强烈的瘙痒症，并且通常对局部皮质类固醇治疗无反应。在青霉胺停止后，晚期皮疹可能需要数周才能消失，并且如果药物重新开始通常会再次出现皮疹。
伴随发烧，关节痛，淋巴结病或其他过敏表现的药疹的出现通常需要停用青霉胺。
某些患者将进行阳性抗核抗体（ANA）检测，其中一些可能表现出与其他药物相关的药物性狼疮类似的红斑狼疮样综合征。红斑狼疮样综合征与低补体血症无关，可能在没有肾病的情况下存在。 ANA阳性检测的发展并不要求停药;但是，应该警告医生将来可能发生红斑狼疮样综合征的可能性。
一些患者可能会出现口腔溃疡，在某些情况下会出现口疮性口炎。口腔炎通常在再次激发时复发，但通常在较低剂量时清除。虽然罕见，但也有报道称，有丝炎，舌炎和牙龈炎。这些口腔病变通常与剂量相关，并且可能妨碍青霉胺剂量的进一步增加或需要停止药物。
一些患者出现了Hypogeusia（一种钝化或味觉减弱）。这可能持续两到三个月或更长时间，并可能发展成完全失去味道;然而，尽管继续使用青霉胺治疗，但它通常是自限性的。这种味觉损害在威尔森氏病患者中很少见。
青霉胺不应用于同时接受金疗法，抗疟药或细胞毒性药物，羟基保泰松或保泰松的患者，因为这些药物也与类似的严重血液学和肾脏不良反应有关。由于主要毒性反应而停止使用金盐疗法的患者可能更有可能与青霉胺发生严重不良反应，但不一定是同一类型。
对青霉素过敏的患者理论上可能对青霉胺有交叉敏感性。由于青霉胺是合成生产而不是青霉素的降解产物，因此已经消除了由微量青霉素污染青霉胺的反应的可能性。
患有威尔森氏病或胱氨酸尿症的患者在治疗期间应给予25mg /天的吡哆醇，因为青霉胺增加了对这种维生素的需求。患者也可以从多种维生素制剂中获益，尽管没有证据表明除吡哆醇之外的任何维生素缺乏与青霉胺有关。在威尔逊病中，多种维生素制剂必须是无铜的。
营养受损的类风湿性关节炎患者也应每日补充吡哆醇。不应给予矿物质补充剂，因为它们可能会阻止对青霉胺的反应。
缺铁可能会发展，特别是在儿科患者和月经期妇女中。在威尔逊病中，这可能是由于低铜饮食（可能还含铁量低）和青霉胺对失血或生长的影响增加所致。在胱氨酸尿症中，低蛋氨酸饮食可能导致缺铁，因为蛋白质必然含量低。如果需要，可以在短期内给予铁，但是在给予青霉胺和铁之间应该经过两个小时的时间，因为已经显示口服给药铁可以减少青霉胺的作用。
青霉胺引起可溶性胶原蛋白量的增加。在大鼠中，这导致正常愈合的抑制以及完整皮肤的拉伸强度的降低。在男性中，这可能是特别是受到压力或创伤的部位（例如肩部，肘部，膝盖，脚趾和臀部）皮肤脆性增加的原因。可能会出现血液外渗，可能表现为紫癜区域，如果皮肤破裂则会出现外部出血，或者是含有深色血液的囊泡。这两种类型都不是渐进的。与身体其他部位的出血没有明显关联，也没有发现相关的凝血缺陷。青霉胺治疗可在这些病变的存在下继续进行。如果剂量减少，它们可能不会复发。
其他报道的效果可能是由于青霉胺对胶原蛋白的作用，是在静脉穿刺和手术部位皮肤的过度皱纹和小的白色丘疹的发展。
青霉胺对胶原蛋白和弹性蛋白的作用使得考虑将剂量减少至250mg /天，当考虑手术时是可取的。应延迟完整的治疗，直到伤口愈合完成。
致癌，诱变，生育能力受损
青霉胺尚未对长期动物致癌性进行研究。有一份报告说有五个
10只自身免疫疾病易感的NZB杂种小鼠在每周5天以400mg / kg青霉胺的剂量腹膜内治疗6个月后出现淋巴细胞白血病。
在Ames试验中，青霉胺对鼠伤寒沙门氏菌菌株TA92具有直接诱变作用;肾后线粒体亚细胞级分9增强了致突变性。青霉胺不会在中国仓鼠V79细胞中诱导基因突变。
青霉胺诱导培养的哺乳动物细胞中的姐妹染色单体交换和染色体畸变。没有研究青霉胺对生育的影响。
怀孕
怀孕类别D.
（见警告，怀孕）
护理母亲
请参阅禁忌症。
儿科用药
尚未确定CUPRIMINE在幼年型类风湿性关节炎中的功效。
老年人使用
CUPRIMINE的临床研究在65岁及以上的受试者中是有限的，他们没有包括足够数量的65岁及以上的老年受试者以充分确定他们对年轻受试者的反应是否不同。对老年人报告的青霉胺临床试验的回顾表明，与年轻患者相比，整体皮疹和味觉异常的风险更大。一般而言，老年患者的剂量选择应谨慎，从剂量范围的低端开始，反映出肝，肾或心脏功能降低的频率增加，以及伴随的疾病或其他药物。
已知该药物基本上由肾脏排泄，并且在肾功能受损的患者中对该药物的毒性反应的风险可能更大。由于老年患者肾功能下降的可能性更大，因此应注意选择剂量，并建议仔细监测肾功能。
不良反应
青霉胺是一种具有不良反应发生率的药物，其中一些可能致命。
因此，在整个给药期间，接受青霉胺治疗的患者必须继续受到严密的医疗监督（参见警告和注意事项）。
基于文献中报道的17个代表性临床试验（1270名患者），注意到在类风湿性关节炎患者中最常发生的不良反应的报告发生率（％）。
过敏 – 广泛瘙痒，早期和晚期皮疹（5％），天疱疮（见警告），以及可能伴有发烧，关节痛或淋巴结肿大的药疹（见警告和注意事项）。一些患者可能表现出类似于其他药物制剂引起的药物性狼疮的红斑狼疮样综合征（见预防措施）。
发生了荨麻疹和剥脱性皮炎。
有报道甲状腺炎;已经报道了与抗胰岛素抗体相关的低血糖症。
这些反应非常罕见。
一些患者可能会发生迁移性多关节痛，通常伴有客观性滑膜炎（见剂量和用法）。
胃肠道 – 可能发生厌食，上腹痛，恶心，呕吐或偶尔腹泻（17％）。
已发生孤立的再活化消化性溃疡病例，肝功能障碍包括肝功能衰竭和胰腺炎。据报道，肝内胆汁淤积和中毒性肝炎很少见。有一些报道称血清碱性磷酸酶，乳酸脱氢酶和正性脑磷脂絮凝和百里酚浊度试验增加。
一些患者可能会报告钝化，减少或完全丧失味觉（12％）;或可能会发生口腔溃疡。虽然罕见，但有报道称，有乳糜，舌炎和牙龈炎（见预防措施）。
停止治疗后，胃肠道副作用通常是可逆的。
血液学 – 青霉胺可引起骨髓抑制（见警告）。白细胞减少症（2％）
和血小板减少症（4％）已经发生。据报道，由于血小板减少症，粒细胞缺乏症，再生障碍性贫血和铁粒细胞性贫血导致死亡。
还报道了血栓性血小板减少性紫癜，溶血性贫血，红细胞再生障碍，单核细胞增多症，白细胞增多症，嗜酸性粒细胞增多症和血小板增多症。
肾脏 – 青霉胺治疗的患者可能会出现蛋白尿（6％）和/或血尿，在某些情况下，由于免疫复合物膜性肾小球病，可能会发展为肾病综合征（见警告）。据报道有肾功能衰竭。
中枢神经系统 – 耳鸣，视神经炎和外周感觉和运动神经病（包括多神经神经病变，即格林 – 巴利综合征）已有报道。周围神经病可能会或可能不会出现肌肉无力。视觉和心理障碍;精神错乱;据报道，还有焦虑和焦虑。
神经肌肉 – 重症肌无力（参见警告）;肌张力障碍。
其他 – 报告的不良反应很少包括血栓性静脉炎;高热（见预防措施）;掉头发或脱发;扁平苔藓;多发性肌炎;皮肌炎;乳腺增生;弹性蛋白病（perforans serraiginosa）;中毒性表皮坏死松解症;皮肤病（皮肤黄斑萎缩）;和Goodpasture综合征，一种与肺泡内出血相关的严重且最终致命的肾小球肾炎（见警告）。还报道了包括致命性肾血管炎在内的血管炎。据报道，患有严重类风湿性关节炎的患者患有过敏性肺泡炎，闭塞性细支气管炎，间质性肺炎和肺纤维化，其中一些人正在接受青霉胺治疗。还报道了支气管哮喘。
据报道，在静脉穿刺和手术部位皮肤脆性增加，皮肤过度皱纹，小白色丘疹发展（见预防措施）;黄指甲综合症。
药物的螯合作用可能导致其他重金属（如锌，汞和铅）的排泄增加。
有报道称青霉胺与白血病有关。但是，这些报告涉及的情况是，尚未确定与药物的因果关系。
剂量和给药
在所有接受青霉胺的患者中，重要的是在空腹，至少在饭前一小时或饭后两小时，以及与任何其他药物，食物或牛奶相隔至少一小时的情况下空腹给予CUPRIMINE。由于青霉胺增加了对吡哆醇的需求，患者可能需要每日补充吡哆醇（参见注意事项）。
威尔森氏病 – 最佳剂量可通过测量尿铜排泄和血清中游离铜的测定来确定。必须将尿液收集在无铜玻璃器皿中，并应在开始使用CUPRIMINE治疗之前和之后立即对铜进行定量分析。
在用青霉胺治疗的第一周内测定24小时尿铜排泄是最有价值的。在没有任何药物反应的情况下，0.75和1.5 g之间的剂量导致最初24小时超过2 mg的铜尿症应持续约3个月，此时最可靠的监测维持治疗的方法是确定血清中的游离铜。这等于定量测定的总铜和铜蓝蛋白 – 铜之间的差异。经过充分治疗的患者通常含有少于10 mcg游离铜/ dL血清。很少需要超过2克/天的剂量。如果患者不能接受CUPRIMINE治疗，则替代治疗是盐酸曲恩汀。
对于最初不能耐受高达1克/天的患者，开始剂量为250毫克/天，并逐渐增加至所需量，可以更密切地控制药物的作用，并可能有助于降低不良反应的发生率。
胱氨酸尿症 – 建议将CUPRIMINE与常规治疗一起使用。通过减少尿胱氨酸，它可以减少结晶尿和结石形成。在某些情况下，据报道，它已经减少了已经形成的结石的大小，甚至可以溶解它们。
CUPRIMINE治疗胱氨酸尿症的常用剂量为成人2克/天，范围为1至4克/天。对于儿科患者，剂量可以基于30mg / kg /天。每日总量应分为四个剂量。如果四个相等剂量不可行，请在睡前给予较大比例。如果不良反应需要减少剂量，重要的是保持就寝时间剂量。
开始剂量为250毫克/天，并逐渐增加至所需量，可以更密切地控制药物的作用，并可能有助于减少不良反应的发生率。
除服用CUPRIMINE外，患者还应大量饮用。特别重要的是在睡前饮用一品脱的液体，在夜间喝一次尿液时，尿液比白天更浓，酸性更强。液体摄入量越大，所需的CUPRIMINE剂量越低。
剂量必须个体化，以限制没有结石史的患者的胱氨酸排泄量为100-200毫克/天，并且患有结石和/或疼痛的患者的剂量低于100毫克/天。因此，在确定剂量时，必须考虑固有的管状缺陷，患者的大小，年龄和生长速度，以及他的饮食和饮水量。
据报道，标准的硝普钠氰化物试验可用作有效剂量的定性测量：†将2 mL新鲜配制的5％氰化钠加入5 mL 24小时无蛋白尿液中，静置10分钟。加入5滴新鲜配制的5％硝普钠并混合。胱氨酸会使混合物呈洋红色。如果结果为阴性，可以假设胱氨酸排泄小于100 mg / g肌酐。
尽管青霉胺很少不变地排出，但它也会使混合物变成洋红色。如果对引起反应的物质有任何疑问，可以进行氯化铁试验以消除疑虑：向尿液中滴加3％氯化铁。青霉胺会立即使尿液迅速褪色。胱氨酸不会产生任何外观变化。
类风湿性关节炎 – CUPRIMINE治疗类风湿性关节炎的主要原则是耐心。治疗反应的开始通常是延迟的。在注意到临床反应的第一个证据之前可能需要两到三个月（参见临床药理学）。
当由于不良反应或其他原因中断CUPRIMINE治疗时，应以较低剂量开始并缓慢增加，小心地重新引入药物。
初始治疗 – 目前推荐的类风湿性关节炎给药方案开始时每日一次剂量为125 mg或250 mg，此后每隔一至三个月增加125 mg或250 mg /天，因为患者的反应和耐受性表明。如果达到令人满意的症状缓解，则应继续与缓解相关的剂量（参见维持治疗）。如果没有任何改善，并且在用500-750毫克/天的剂量治疗2至3个月后没有潜在严重毒性的迹象，则可以持续2至3个月间隔增加250毫克/天，直至达到令人满意的缓解发生（见维持治疗）或出现毒性迹象（见警告和注意事项）。如果用1000至1500毫克青霉胺/天治疗3至4个月后没有明显的改善，可以假设患者不会做出反应，应停止使用CUPRIMINE。
维持治疗 – CUPRIMINE的维持剂量必须个性化，并且可能需要在治疗过程中进行调整。许多患者对500-750mg /天范围内的剂量反应令人满意。有些人需要更少。
维持剂量水平的变化可能不会在每次剂量调整后的临床或红细胞沉降率反映两到三个月。
一些患者随后需要增加维持剂量以实现最大的疾病抑制。在那些确实有反应，但在治疗的前6到9个月后证明其疾病不完全抑制的患者中，CUPRIMINE的每日剂量可以每隔三个月增加125mg或250mg /天。在目前的实践中，使用超过1克/天的剂量是不常见的，但有时需要高达1.5克/天。
恶化的管理 – 在治疗过程中，一些患者在最初的良好反应后可能会出现疾病活动的恶化。这些可能是自我限制的，可以在十二周内消退。它们通常通过添加非甾体类抗炎药来控制，并且只有当患者表现出真正的“逃逸”现象时（如在这段时间内眩光未能消退所证明），应增加维持通常考虑剂量。
在类风湿患者中，由于青霉胺引起的迁移性多关节痛非常难以与类风湿性关节炎的恶化相区别。 CUPRIMINE停用或显着减少剂量长达数周通常会决定哪些过程导致关节痛。
治疗持续时间 – CUPRIMINE治疗类风湿性关节炎的最佳持续时间尚未确定。如果患者已经缓解六个月或更长时间，则可以尝试以约三个月的间隔逐渐递减剂量减少125mg或250mg /天。
伴随药物治疗 – CUPRIMINE不应用于接受金疗法，抗疟药或细胞毒性药物，羟基保泰松或保泰松的患者（参见注意事项）。当开始使用青霉胺时，可以继续其他措施，例如水杨酸盐，其他非甾体抗炎药或全身性皮质类固醇。改善开始后，可以在症状允许的情况下缓慢停用镇痛药和抗炎药。类固醇戒断必须逐步进行，并且在完全消除类固醇之前可能需要用CUPRIMINE治疗数月。
剂量频率 – 根据临床经验，每日剂量可达500毫克/天。超过500毫克/天的剂量应分开给药。
如何提供
第3299号 – 胶囊CUPRIMINE，250毫克，是含有白色或近白色的象牙色胶囊
粉末，编码CUPRIMINE和MSD 602.它们提供如下：
NDC 0006-0602-68瓶装100个。
第3350号 – 胶囊CUPRIMINE，125毫克，是不透明的象牙色和灰色胶囊，含有白色或白色
几乎是白色粉末，编码为CUPRIMINE和MSD 672.它们提供如下：
NDC 0006-0672-68瓶装100个。
存储
保持容器密闭。
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