尽管在过去的10-15年里，套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗有所改善，但这仍然被认为是一个无法治愈的淋巴瘤实体，而且大多数患者最终会复发。伊布替尼是一种治疗R/R MCL的活性药物，但反应持续时间有限。对于对该药难治的患者来说，没有什么治疗选择。其他用于R/R MCL的活性药物是venetoclax，以及来那度胺和利妥昔单抗的组合（R2）。在这项多中心开放标签的Ib-II期试验中，我们评估了这种三联疗法在R/R MCL中的安全性和疗效；以前接触过依鲁替尼和依鲁替尼的患者。该试验的另一个目标是测试在达到分子缓解的患者中停止治疗的可行性。Ib期试验的目的是确定venetoclax和来那度胺的推荐2期剂量（RP2D）。
主要资格标准：MCL患者，对至少一种含利妥昔单抗的化疗方案复发或难治，WHO PS 0-3，以及可测量的疾病。主要终点是6个月的总反应率（ORR）。在随访期间，根据EuroMRD标准，每3个月通过患者特定的RQ-PCR进行一次最小残留疾病（MRD）监测。
治疗计划（周期长28天）。队列A：来那度胺15毫克，每天一次，第1-21天，Venetoclax 400毫克，第1-28天（增加剂量后）。队列B：来那度胺20毫克，每天，第1-21天，Venetoclax 400毫克，第1-28天（上升后）。C组：来那度胺20毫克，每天，第1-21天，Venetoclax 800毫克，第1-28天（提升后）。队列Y：来那度胺15毫克，每天，第1-21天，Venetoclax 600毫克，第1-28天（提升后）。在所有队列中。利妥昔单抗375mg/m2 i v第1周期第1天，然后1400mg s c（或375mg/m2i v）第1周期第8、15和22天，然后第3、5、7、9和11周期第1天。该研究的第一阶段遵循顺序剂量升级，’3+3’设计。MTD被定义为所研究的最高剂量，在治疗的前8周，DLT的发生率低于6名受试者中的2名。对于试验的I期和II期，当血液中的MRD呈阴性时，治疗继续3个月，这时要对血液和骨髓中的MRD进行新的评估。如果确认MRD阴性，则停止治疗，并对患者进行MRD和CT随访。没有分子标志物的病人则用PET-CT随访。
从2018年5月31日起，在瑞典和挪威的5个中心，队列A、B和C各招募了3名患者。A+B队列中没有患者出现任何DLT，但在C队列中，2/3患者出现3-4级感染（DLT）。第四个队列被命名为Y，开始时介于B和C之间，没有DLT，RP2D被确定为Venetoclax 600毫克，和Lenalidomide 15毫克。此后，在2期部分又招募了8名患者（共21名）。年龄中位数为71岁。患者以前接受过2个疗程的中位数（范围：1-7），3人在伊布替尼之后出现进展。血液学毒性是最常见的AE，19/20例患者出现G3-4中性粒细胞减少，需要G-CSF支持，6/20例患者出现G3-4血小板减少。有三例G3-4感染事件被记录下来。单个患者分别报告了G3-4皮疹、肾衰竭、心房扑动或贫血。没有肿瘤溶解综合征事件的报告。中位随访时间为5个月，截至2020年6月30日，有16名患者可进行疗效评估。ORR为56%，5例CR，4例PR。反应持续时间和PFS中位数尚未达到。4名患者（20%）在CR和分子缓解期停止了治疗，6名患者正在接受治疗，2名患者在缓解期接受了异体造血干细胞移植，1名患者因毒性而停止治疗，8名患者出现了进展，其中4名患者死亡。两名可评估的患者中，有一名曾接受过伊布替尼治疗，并取得了PR。在6个月时可评估MRD的6名患者中，6/6名患者在血液中达到分子缓解，5/6名患者在骨髓中达到分子缓解。
在venetoclax的目标剂量为600毫克，来那度胺为15毫克的情况下，这种组合是可以耐受的，并对R/R MCL显示出疗效，尽管与高度中性粒细胞减少有关。有趣的是，通过在分子缓解期停止治疗，适应性治疗策略似乎是可行的，尽管随访时间仍然很短。
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