靶向 DNA 甲基转移酶 1 (DNMT1) 的地西他滨 (Dec) 和阿扎胞苷 (Aza) 是被批准与 Venetoclax (Ven) 联合治疗急性髓性白血病 (AML) 的低甲基化药物 (HMA)。该组合还用于治疗高危骨髓增生异常综合征，特别是 TP53 突变（TP53mut）病例，其中仅对 HMA 的反应是短暂的。
然而，在大多数患者 (pts) 中，治疗导致的骨髓抑制导致频繁的 Ven 持续时间和/或剂量减少，和/或周期延迟。在先前的临床试验 中评估的一种减少 HMA 介导的骨髓抑制但维持 S 期依赖性 DNMT1 靶向的方法是给予非细胞毒性剂量/浓度的 Dec( 0.2 mg/kg；~5 mg/m 2) 通过 1X/周的频繁分布的时间表。临床前研究表明，一种减少 Ven 介导的骨髓抑制但保持与 HMA 合作的方法是在 HMA 之前施用单剂量。 Ven可以使线粒体膜去极化；线粒体膜电位对于线粒体酶 DHODH 的功能至关重要，DHODH 产生与细胞中的 HMA 竞争的胞苷/脱氧胞苷。因此，在 HMA 给药之前，Ven 会暂时抑制从头嘧啶合成，以对抗 MDS/AML 中 HMA 抗性的主要机制，而不抑制正常的骨髓生成 (https://doi.org/10.1182/blood-2020-143200)。我们对在我们机构接受每周 Ven 和低剂量皮下 Dec 治疗的所有 TP53mut MDS 或 AML 患者进行了回顾性分析。
我们使用标准描述性统计分析了这些患者的特征、对治疗的反应和结果。使用商业下一代测序 (NGS) 面板进行突变测试。
5名患有 TP53mut MDS 或 AML 的患者，3 名男性和 2 名女性，在第 1 天每周接受 400 mg Ven 治疗，在第 2 天接受皮下 Dec 0.2 mg/kg 治疗，以 28 天为周期每周给药。 2 名患者患有 MDS（1 名新发，1 名治疗相关），3 名患者患有 AML（1 名新发，2 名继发于先前的 MDS）。 4名患者（80%）在一线接受治疗，均表现不佳（PS），1名患者（20%）患有R/R疾病。诊断时的中位年龄为 79 岁 。在 COVID-19 大流行高峰期间，唯一的年轻患者在 12 月标准给药 1 个周期后出现长期严重血细胞减少，因此改用该方案。 4名一线治疗患者中，2名患有高危MDS，2名患有不良风险AML。 R/R 患者的高危 MDS 转化为 AML，对 2 种先前的治疗线无效：标准 Aza/Ven x5 周期，然后是标准 Vyxeos。所有患者的疾病细胞遗传学都很复杂。 60% (3/5) 的患者在 NGS 上仅有 TP53mut，中位变异等位基因频率 (VAF) 为 48% [28-79]。 80% (4/5) 的患者在治疗前依赖输血。开始治疗的中位时间为从初次或难治性诊断后 7 天 [3-59]，中位随访时间为 7.8 个月 (mo) [2.9-11.4]。总体缓解率 (ORR) 为 100%：4/4 一线患者完全缓解 (CR)，1 R/R 患者达到无形态白血病状态 (MLFS)。达到最佳反应的中位时间为 2.9 个月。 50% (2/4) 的患者不再依赖输血。 40% (2/5) 的患者在最佳反应时失去了 TP53mut，另外 40% (2/5) 的患者 TP53 mut VAF 显着降低（83% 和 38%）。该方案耐受性良好，没有患者因不良反应 (AE) 而停止治疗。 AE 包括 G3/G4 中性粒细胞减少症 (80%)、G1 血小板减少症 (40%)、恶心 (20%)、疲劳 (20%)、下肢水肿 (20%)、肺炎 (60%) 和中性粒细胞减少症 (20%) )，随访期间每名患者平均有 1 次计划外住院。到目前为止，60% (3/5) 的患者在继续治疗中位 7.8 个月 [7.2-9.4] 后仍处于 CR。一名患者接受了异基因干细胞移植，然而，由于移植相关死亡率，在调理后 11.4 个月死亡。 R/R 患者在治疗开始后 2.9 个月失访后死亡。随访期间没有患者出现可测量的复发。
每周一次的 Ven 与皮下低剂量 Dec 的组合耐受性良好，在 TP53mut MDS/AML 患者中产生高临床和分子反应率。虽然规模很小，但该病例系列将之前的非细胞毒性 DNMT1 靶向临床试验的活性证明扩展到高风险、PS 差、历史上难以化疗的患者群体。该方案允许频繁、持续地接受治疗，这通常是标准 HMA/Ven 方案无法实现的。
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