一种选择性BCL-2抑制剂venetoclax可与低甲基化药物（HMA）协同作用。venetoclax与HMAs（地西他滨或阿扎胞苷）的组合被FDA批准用于治疗高风险的新诊断（ND）AML，包括老年患者和不适合强化化疗的患者。
我们曾报道，venetoclax与十天HMA地西他滨的联合治疗（DEC10-VEN，NCT03404193）在ND AML患者中表现出高疗效，复发/难治（R/R）AML的总反应率较低。具体来说，ND AML的完全缓解率（CR/CRi）为84%，R/R AML为42%。与ND AML相比，R/R的疗效降低的决定因素还没有确定。
为了描述ND与R/R AML中与DEC10-VEN反应或耐药相关的转录组特征，我们对来自遗传上不同的24名AML患者在DEC10-VEN临床试验中治疗的样本进行了RNA-seq分析。我们用NovaSeq 6000平台分析了11名ND患者的治疗前样本，包括6名获得CR/CRi的患者和5名没有反应或随后复发的患者（无反应者，NR）；以及9名R/R患者，3名获得CR/CRi的患者和6名NR，。
我们首先使用治疗前的样本对NR与CR/CRi病例进行了比较分析。在ND AML患者中，与CR/CRi患者相比，无反应者有113个基因较高，62个基因较低，R/R组有33个基因较高，69个基因较低（对折变化>|2|，FDR <0.05）。在ND AML中，通过基因本体论（GO）分析发现（FDR < 0.05），无应答者的首要功能过程是参与氧化磷酸化（OXPHOS）和细胞迁移/粘附的基因，如OXPHOS/能量代谢相关基因MT-CO3、COX6B2、NADK和细胞间相互作用介质TSHBS1的上调。相反，与应答者相比，未能实现应答的R/R AML患者与免疫系统相关的基因（如TLR8、FCER2、TNFAIP3、CCR7）的转录组特征较低。
最近，有报道称HMAs激活了由表观遗传学修饰调控的沉默的内源性逆转录病毒（ERV）元件，随后上调了干扰素反应基因并通过ATP水解激活了能量代谢（Fresquet等，Cancer Discovery，2021）。ERVs的重新激活可能在包括白血病在内的恶性细胞中具有双重对立作用。(1)通过启动先天性抗病毒免疫反应诱导 “免疫性细胞死亡”；(2)通过激活Notch信号和促进肿瘤细胞增殖的能量消耗来促进癌症的发生。我们分析了R/R AML患者在DEC10-VEN治疗前6个和治疗后3个的9个样本中45个已被标记的ERV的转录。用STAR定制的ERV参考基因组进行的差异表达分析表明，ERVFRD、HERVK-27和ERVK3-1在DEC10-VEN治疗后明显上调。值得注意的是，HERV-K27是人类癌症相关的HERV-K proviruses之一。GO分析表明，这3个ERVs与先天免疫系统、Notch、Wnt、TGF beta信号通路和脂肪酸氧化呈正相关。为了进一步确定ERVs的潜在功能，我们调查了R/R AML患者在DEC10-VEN治疗后未能反应的上调基因。前10个明显上调的GO词以免疫反应和细胞质翻译为主，与ATP水解激活基因TNNT1、干扰素模拟基因TNFAIP3、Notch1调节CAMK2A、TGF beta调节SMAD7、以及通过TGF beta信号传导促进肿瘤转移的内源性RNA MUEOV的上调有关。
总之，我们的转录组分析表明，不同的途径可能有助于ND和R/R患者的AML细胞对DEC10-VEN的抗性发展。在ND患者中，高OXPHOS和微环境赋予了治疗的抗性。在R/R型AML中，基线免疫抑制得到了DEC10-VEN疗法的ERVs重新激活的帮助，这反过来又可能促进ATP消耗、能量代谢和Notch信号。这些发现目前正在验证中，并可能确定ND和R/R AML对DEC10-VEN治疗的新的耐药机制。
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