BCL2是一种抗凋亡蛋白，通常在血液学恶性肿瘤中表达。BCL-2的过度表达是急性骨髓性白血病（AML）的一个不良预后因素。Venetoclax（ABT-199）是一种高选择性的BCL2抑制剂，可以诱导多种白血病细胞系的细胞死亡。最近，venetoclax获得了美国食品和药物管理局的突破性治疗指定，用于与低甲基化药物联合治疗不适合强化化疗的AML患者。然而，venetoclax作为单药治疗对复发/难治性AML只有小的效果（19%的CR/CRi）。目前研究的目的是整合基因组和功能筛查数据，确定预测AML中venetoclax敏感性和抗性的生物标志物，并确定潜在的venetoclax联合治疗策略。
在这项研究中，我们调查了大约200个AML患者样本，并将临床参数、全外显子组序列数据。和RNAseq基因表达数据与体外药物筛选数据（药物曲线下面积（AUC））相关联，以确定对venetoclax单独治疗和与10种小分子抑制剂（Array-382、dasatinib、JQ-1、idelalisib、quizartinib、palbociclib、panobinostat、ruxolitinib、sorafenib和trametinib）具有敏感性或抗性的AML样本子集。
在基因表达方面，我们观察到在AML的21个基因表达簇中，venetoclax与3个基因表达簇相关（系数频率：0.94，0.80和0.71），与先天免疫系统、中性粒细胞脱颗粒和白细胞介素-10信号传导有关。在BCL2基因家族中，venetoclax AUC与BCL2A1（r=0.59，p<0.0001）和MCL1（r=0.26，p=0.001）表达正相关，而与BCL2（r=-0.53，p<0.0001）表达负相关。BCL2A1是所有三个群组中唯一的BCL2家族基因，与venetoclax的敏感性相关性最好。有趣的是，在这三个基因簇中，我们观察到细胞表面标志物CLEC7A（CD369）和CD14与venetoclax敏感性相关（r=0.68和0.64，P<0.0001）。通过流式细胞仪检测到的表达CD14的AML患者样本也显示出venetoclax的敏感性降低（P=0.005），这有可能成为识别venetoclax耐药患者的生物标志物。对于细胞遗传学类别和突变，我们观察到携带PML-RARA易位、WT1和FLT3与IDH1突变的AML样本对venetoclax更敏感，而携带TET2、KRAS、PTPN11和SF3B1突变的样本则更耐药。
我们通过对小鼠骨髓干细胞和/或过度表达每种突变体的AML细胞系进行药物检测，验证了WT1、KRAS和PTPN11突变对venetoclax敏感性的影响。携带PTPN11突变的样本显示出MCL1的高表达，而且PTPN11突变体转化的细胞对Idasanutlin保持敏感，而Idasanutlin先前被证明可下调MCL1的表达。有KRAS突变的样本表现出BCL2A1的高表达，这可能是venetoclax耐药的媒介。对于venetoclax药物组合，我们观察到venetoclax-trametinib对对venetoclax敏感的样本表现出协同作用，而venetoclax-palbociclib、venetoclax-Array-382、venetoclax-sorafenib、venetoclax-ruxolitinib、venetoclax-dasatinib和venetoclax-idelalisib对对venetoclax耐药的样本有活性，表明有可能进行治疗组合。有趣的是，CDK抑制剂palbociclib对大多数AML样本没有表现出效果，而且作为单药与BCL2A1的表达不相关，但却与venetoclax表现出最强的协同作用，尤其是对venetoclax耐药且BCL2A1高表达的样本，表明有潜在的合成致死作用。Venetoclax-palbociclib的AUC也与CLEC7A和CD14表达呈负相关，表明venetoclax-palbociclib可以规避venetoclax的耐药性，治疗CLEC7A和/或CD14高表达的患者。
综上所述，我们发现CD14和/或CLEC7A可作为预测AML中venetoclax敏感性的生物标志物，我们建议联合venetoclax和palbociclib治疗具有venetoclax耐药情况（CD14/CLEC7A高表达或BCL2A1高表达，或存在KRAS突变）的患者。
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