低效的细胞凋亡是慢性淋巴细胞白血病（CLL）的一个标志。抗凋亡蛋白Bcl-2的过量表达被认为是CLL B细胞抗凋亡能力增强和存活时间延长的主要原因。 此外，CLL细胞对凋亡的抵抗力因白血病细胞主要在组织中接受的各种微环境信号而进一步增加。4这些信号增加了其他抗凋亡Bcl-2家族蛋白的表达，包括Mcl-1、Bcl-xL和Bfl-1/A1。
抗凋亡的Bcl-2家族蛋白通过两种机制抑制细胞凋亡。第一种机制是通过结合并阻止多域促凋亡Bcl-2家族蛋白Bax和Bak的寡聚，Bax和Bak通过在线粒体外膜上形成孔隙，导致细胞色素c释放和随后的caspase激活来启动凋亡。第二个机制是通过结合和封存促凋亡的Bcl-2 BH3-only蛋白Bim和Bid，诱导Bax和Bak的构象变化，这是激活它们所需要的。
最近已经开发了模拟促凋亡BH3蛋白的药物，并在临床前模型和临床试验中显示出对CLL细胞有相当大的活性。这些所谓的BH3模拟物破坏了抗凋亡和促凋亡Bcl-2家族蛋白之间的相互作用，导致Bim的释放以及随后的Bax和Bak寡聚。在不同的BH3模拟物中，ABT-737和ABT-199被观察到有特别好的活性，这是两个相关的化合物，它们对抗凋亡Bcl-2家族蛋白的选择性不同。ABT-737及其口服活性类似物ABT-263与Bcl-2、Bcl-xL和Bcl-W结合，而它们不与其他两个抗凋亡Bcl-2家族成员Mcl-1和Bfl-1结合。ABT-263在复发/难治性CLL患者的一期研究中显示了相当大的活性，但由于抑制了Bcl-xL（一种血小板中的关键存活蛋白）而诱发了频繁的剂量依赖性血小板减少症。 为了避免这种不理想的毒性，ABT-263被重新设计成ABT-199，它能选择性地与Bcl-2结合。 ABT-199的耐受性良好，在复发/难治性CLL/小淋巴细胞淋巴瘤的一期研究中诱发了高反应率，表明它可以代表CLL的一种新型有效疗法。
有趣的是，尽管ABT-263和ABT-199在体外对CLL细胞有相当大的毒性，但在这些试验中观察到的完全反应相对较少，这表明体内一定存在能增加白血病细胞对这些药物抗性的机制。其中一个机制可能涉及表达CD40L的T细胞对CLL细胞的刺激，已知T细胞与淋巴结微环境中的白血病细胞相互作用，并通过CD40L/CD40的相互作用提供生存信号。最近的体外研究结果进一步支持了这样的机制，表明用CD40L刺激CLL细胞可对ABT-263和ABT-199提供几乎完全的保护，这是由抗凋亡蛋白Bfl-1和Bcl-xL的诱导所引起的。
在本研究中，我们调查了对ABT-199的抗性是否可以通过B细胞受体（BCR）的参与而赋予，这是CLL细胞主要在淋巴结中接受的另一个重要刺激。 我们小组以前的研究表明，BCR的持续参与会诱导Mcl-1，而且在ABT-263对CLL的一期研究中，高水平的Mcl-1被证明与治疗反应成反比。此外，高水平的Mcl-1已被证明可保护其他血液恶性肿瘤和某些实体肿瘤免受ABT-199的影响，这表明Mcl-1也可赋予CLL细胞ABT-199的抗性。为了进一步探讨这种可能性，我们评估了BCR诱导的Mcl-1过表达是否能保护CLL细胞免受ABT-199的影响，以及这种保护是否能被现有的BCR信号抑制剂所克服。
本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/127/25/3192/35212/BCR-signaling-inhibitors-differ-in-their-ability?searchresult=1
简体中文