急性骨髓性白血病（AML）是一种源自造血干细胞的恶性肿瘤，在分化过程中成熟和凋亡受阻，增殖不受控制。随着化疗方案的优化、新药的出现和造血干细胞移植技术的发展，AML患者的完全缓解（CR）率和长期生存率有了明显提高，但仍有20-40%的患者难以达到CR。此外，约60%的患者在完全缓解后最终复发。无法获得CR和缓解后复发的患者更有可能发展为难治性AML。对于难治/复发的AML患者，没有标准的救援疗法，一般化疗药物的疗效有限。探索新的抢救治疗方案具有重要意义。
Venetoclax（ABT-199）是一种有效的Bcl-2口服抑制剂。ABT-199已被用于治疗各种体外和体内的肿瘤模型，包括AML模型，这些实验显示其作为单药的有效性。然而，它在难治/复发的AML中的疗效非常有限，Mcl-1在ABT-199的耐药性中发挥了重要作用。作为一种古老的促凋亡药物，三氧化二砷（ATO）已被证明可以在体内和体外诱导凋亡。ATO可以下调Mcl-1的表达，从而诱导细胞凋亡。
通过实时PCR和Western blot分别检测AML细胞株（MOLM13、MV4-11、THP-1、OCI-AML3、U937）中Bcl-2和Mcl-1的mRNA和蛋白水平；2.通过流式细胞仪检测不同浓度的ABT-199或ATO单独或联合处理后AML细胞株的凋亡率；3.通过流式细胞仪检测不同浓度的ABT-199或ATO的凋亡率。分析ABT-199或ATO单独或联合治疗前后THP-1和OCI-AML3细胞的转录组；4.Western blot、共免疫沉淀、细胞周期检测ABT-199、ATO对OCI-AML3细胞的影响；5.ABT-199联合ATO治疗复发和难治性AML患者，具体方案为。ABT-199 100mg d1，200mg d2，400mg d3-28，早餐后30分钟口服，ATO 6mg/m2，d1-28，每天静脉输注6小时，第28天复查骨髓抽吸效果。
MOLM13、MV4-11、THP-1、OCI-AML3和U937细胞同时表达Bcl-2和Mcl-1。AML细胞系对ABT-199的敏感性与Bcl-2蛋白的表达水平呈正相关；2.在AML细胞系中，无论是ABT敏感还是ABT耐药，以及原代AML细胞，ABT-199和ATO以时间和浓度依赖的方式协同促进细胞凋亡；3. ABT-199上调ABT耐药的OCI-AML3细胞中Mcl-1的表达，ATO下调p-AKT、p-GSK3β和Mcl-1的表达，两药合用后Mcl-1的表达下降。两药联合治疗OCI-AML3细胞24h后，Bim和Mcl-1蛋白结合减少；4.ATO促进DNA损伤，与ABT-199联合使用时，效果进一步增强；5.ABT-ATO联合方案共治疗7例复发患者。7名患者中有4名多次复发，3名患者缓解后短期复发，平均年龄为49岁。在第28天，对骨髓进行了复查。其中2例达到CRi，1例达到无白血病状态（MLFS），2例达到PR，1例达到SD，还有1例达到PD。
我们证明了ATO可以逆转AML对ABT-199的耐药性，以及ATO和ABT-199联合治疗的协同作用，这可能为难治性/复发的AML提供一种新的、可能更有效的治疗策略。
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