8-19%的AML患者（pts）发生IDH2的突变。Enasidenib（ENA；AG-221）是一种口服的小分子突变IDH2（mIDH2）抑制剂，可促进骨髓细胞分化。ENA在美国被批准用于复发/难治性mIDH2 AML的成年患者。阿扎胞苷（AZA）是一种低甲基化药物，与传统治疗方案相比，它能延长新诊断（ND）AML的老年患者的生存期。AZA通过抑制DNA甲基转移酶促进DNA低甲基化。ENA通过抑制副代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）间接降低DNA甲基化，从而恢复依赖α-酮戊二酸的TET家族酶的功能，以及其他底物。在体外，ENA + AZA的组合能增强细胞分化。这是正在进行的一项开放标签的I/II期研究中，ENA+AZA与AZA单药（纯AZA）在不适合强化化疗（IC）的mIDH2 ND-AML患者中的随机、II期结果的首次报告（NCT02677922）。
患有mIDH2 ND-AML的成人患者，不符合接受IC的条件，并且ECOG PS评分≤2，按2:1的比例随机接受ENA+AZA或只接受AZA，重复28天周期。所有患者在每个治疗（Tx）周期的前7天接受SC AZA 75 mg/m2/day；随机接受ENA + AZA的患者也接受连续的ENA 100 mg QD。
主要终点是总反应率（ORR），包括完全缓解（CR）、血液或血小板计数不完全恢复的CR（CRi/CRp）、部分缓解（PR）和无形态学白血病状态（MLFS），根据IWG 2003年修订的AML反应标准。疗程组之间的反应比较的P值是用卡方检验得出的。通过数字PCR评估骨髓单核细胞（BMMCs）中的mIDH2变异等位基因频率（VAF），用Kaplan-Meier方法估计反应持续时间（DOR）。
2016年10月至2018年8月，101名患者随机接受ENA+AZA（n=68）或仅接受AZA（n=33）。ENA + AZA组的中位年龄为74岁（范围为62-85岁），纯AZA组为75岁（57-85岁）。在有可用数据的患者中，ENA+AZA组的78%（43/55）和纯AZA组的90%（19/21）分别具有中度风险的细胞遗传学，18%和10%具有差风险的细胞遗传学。在数据截止时（2019年2月），39名患者仍在接受他们的随机Tx。ENA + AZA和AZA-only两组研究中止的最常见原因是死亡（分别为31%和27%）和pt决定（4%和12%）。ENA+AZA组的2名患者和纯AZA组的1名患者进行了移植手术。ENA+AZA组的治疗周期中位数为8（范围1-24），纯AZA组为6（1-22）；分别有27%和19%的患者接受了≥12个治疗周期。
联合治疗与单用AZA相比，反应率明显更高。ORRs分别为68%和42%（P=0.0155），CR率为50%和12%（P=0.0002）。ENA+AZA未达到中位DOR，仅AZA组为10.2个月（P=0.13）。ENA+AZA与纯AZA相比，最大的mIDH2 VAF抑制率明显高于基线（中位数-69.3%与-14.1%，分别为；P=0.0004）。
在联合治疗组中，有≥10%的患者发生与治疗相关的3-4级不良事件，包括中性粒细胞减少（34%）、血小板减少（34%）、贫血（21%）、发热性中性粒细胞减少（12%）和IDH分化综合征（IDH-DS；10%）；这些事件发生在纯AZA组的19%、19%、22%、13%和0%的患者。在ENA+AZA组中，Tx相关的3-4级感染率为16%，而在纯AZA组中为31%。在ENA+AZA组中，共有12名患者（18%）在37天内出现IDH-DS（任何等级）。在前60天，ENA+AZA组有5例死亡（7%）（3例由于感染性并发症，2例由于可能的IDH-DS），纯AZA组有1例死亡（3%），由于疾病的进展。
与纯AZA相比，ENA+AZA与明显改善的完全缓解率和总反应率有关，并使mIDH2 VAF明显降低。联合治疗的耐受性普遍较好，其安全性与任何一种单药治疗的报告相似。会议上将公布最新的数据，包括所有患者至少1年的随访。最新的数据将包括总生存期、无事件生存期以及2-HG和联合突变动态的综合分析。
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