x连锁肾上腺脑白质营养不良

简介 X-连锁肾上腺白质营养不良(ALD)是一种顽固性神经退行性疾病，与组织和体液中极长链饱和脂肪酸(VLCFA)的积累有关。我们已经建立了一个日本的ALD诊断中心，使用VLCFA测量和突变分析。ABCD 1共鉴定了69个日本ALD家系中的60种突变，其中错义突变38种，无义突变6种，框架移位突变8种，氨基酸缺失3种，外显子突变2种，大缺失3种。通过参考目前世界范围内的ALD突变数据库，在日本患者中发现了24种突变(40%)。在这69个家系中，81例男性患者的这些突变与表型之间没有明显的相关性。大约12%的ALD患者德雷沃对男性先证者及其母亲进行突变分析，为遗传咨询提供有用的数据。脑型ALD的唯一有效治疗方法是早期造血干细胞移植，因此，我们对先证者进行了广泛的家系筛查，并通过基因咨询，对ALD进行了鼓室前诊断，并为这些患者建立了长期的随访系统，以防止脑受累的进展和监测肾上腺皮质功能不全。进一步阐明ALD的病理，特别是脑受累的机制，是值得期待的。 导言 X-连锁肾上腺白质营养不良是一种最常见的过氧化物酶体疾病，它涉及饱和长链脂肪酸(β)氧化受损，导致组织和血浆中脂肪酸的积累。ALD的致病基因，ABCD 1已定位于Xq 28，该基因产物ALDP是一个与ATP结合盒转运蛋白家族同源的过氧化物酶体膜蛋白，可在过氧化物酶体膜上充当VLCF-CoA的转运体。临床表现类型有儿童脑型(CCALD)、青少年脑型、成人脑型、肾上腺髓鞘神经病(AMN)、奥利沃-P-小脑型和艾迪生氏病。1CCALD是最常见的表型，其特征是3岁至10岁之间智力、心理、视觉和步态障碍的进展。CCALD的预后一般很差，患者被认为在几年内死亡，但良好的综合护理改善了这些日子的预后。造血干细胞移植(HSCT)是目前唯一可以阻止脑型ALD脑受累的治疗方法，但HSCT仅对脑症状早期患者有效。2因此，我们建立了ALD患者的快速诊断系统，结合血清中VLCFA的检测和突变分析，建立了ALD患者的快速诊断系统。ABCD 1基因。尽管如此，即使是现在，只有大约三分之一的CCALD患者在日本接受了HSCT(数据未显示)，因此，鼓室前诊断和早期干预对于克服这种棘手的疾病是非常重要的。 日本ALD患者的诊断系统及突变范围 本文采用气相色谱/质谱分析方法，对临床及脑磁共振成像(MRI)检查的疑似ALD患者血清或血浆中的VLCFA进行了分析。3这些病人被诊断为VLCFA的增加，然后我们进行分子分析。ABCD 1基因。男性ALD患者C24：0/C22：0、C25：0/C22：0和C26：0/C22：0的比值均显著高于对照组，但部分女性携带者的C24：0/C22：0、C25：0/C22：0和C26：0/C22：0的比值与对照值重叠(图1)。莫泽等人4也有报道说，85%的专性杂合子有异常高的VLCFA水平，但正常结果并不排除携带状态。因此，男性ALD患者只能通过VLCFA的增加才能诊断，但女性携带者应对其进行分子分析。ABCD 1为了得到准确的诊断。 此外，我们的数据显示，在33个家庭中，对男性先证者及其母亲的基因突变进行了分析，其中4位母亲在先证者中没有发现突变，这意味着大约12%的ALD患者可能存在突变。德雷沃突变。在ALD数据库中，约93%的索引病例是遗传自双亲之一的突变。这两项数据都表明，相当多的男性先证者可能不会从其母亲那里继承导致疾病的突变，而且准确的携带者检测不仅对于进一步的家庭分析是必要的，而且对于遗传咨询也是必要的。 我们分析了69个家庭142例患者的表型，其中儿童脑型52例，青少年脑型5例，成人脑型2例，成人脑型7例，已发展为青少年或成人脑型的3例(amn>Adoc或amn>ac)，小脑型1例，前鼓膜型11例，女性携带型60例。图2)。在日本ALD患者中，这些突变与表型之间没有明显的相关性，这在以前的报道中是没有的。1即使在同一家族中也有相同的突变ABCD 1，表现型存在变异。目前，我们无法通过分析家系、基因型、VLCFA值，甚至是其表达情况来预测鼓室前型ALD患者的进一步临床病程。ABCD 1基因和ALDP蛋白。 HSCT与ALD的鼓室前诊断 HSCT是迄今为止唯一能阻止脑型ALD脑受累的治疗方法，但仅对脑症状早期患者有效。2虽然我们已经在日本建立了ALD的快速诊断系统，但只有三分之一的CCALD患者在发病后能够接受HSCT(数据未显示)，原因如下。首先，对于相当多的CCALD患者，由于他们最初被诊断为注意缺陷/多动障碍、学习障碍、听力障碍、外斜视和视力丧失，所以在发病与脑MRI/VLCFA检测之间有一段间隔。此外，HSCT的准备工作也需要相当长的时间，包括寻找匹配的供体，而晚期脑型患者的HSCT手术可以加速神经功能的下降。因此，对先证者进行家族性筛查，对早期干预和预防晚期脑症状具有重要的临床意义。此外，至少70%的CCALD和AMN患者有原发性肾上腺皮质功能不全的临床和生化证据(http://www.x-ald.nl)因此，鼓室前诊断对于准备肾上腺激素治疗也是有用的，这是挽救所有肾上腺功能不全的ALD患者生命所必需的。 通过基因咨询检测载体，这可以通过注意血浆中VLCFA的增加和突变分析来实现。ABCD 1基因是鉴别鼓室前患者及其他女性携带者的重要基因。VLCFA水平升高证实了对携带者的诊断，但健康对照组与至少10%的携带者之间可能存在C24：0/C22：0、C25：0/C22：0和C26：0/C22：0之间的重叠。此外，我们的数据和其他数据表明，大约10%的先证者是由ABCD 1基因，这意味着这些病人的母亲不应该是携带者。基于这些原因，对ABCD 1基因不仅是载体检测所必需的，而且也是证实自发突变的必要条件。总之，32%-48%的20岁以上的女性携带者有一些症状，这些症状主要是由于脊髓和腿部神经的异常所致，类似于AMN。似乎随着年龄的增长，出现症状的携带者的频率增加了。http://www.x-ald.nl)。适当的药物往往是建议这些携带者减少腿部痉挛和疼痛的下背部和臀部。新生儿筛查可能是一种广泛发现鼓室前男性患者和女性携带者的潜在方法。哈伯德等人6采用液相色谱-串联质谱法对1-hexacosanoyl-2-lyso-sn-3-glycerophosphorylcholine(26：0-lyso-PC)的检测进行了质量筛选的初步研究。 鼓室前ALD患者的早期干预及长期随访系统 鼓室前男性患者在3~50岁之间可发展为多种表型，其表型可能与先证者不同。因此，通过遗传咨询向患者及其家属提供信息是非常重要的。对3岁以下男性鼓室前ALD患者进行HSCT诊断后，每6个月随访一次有关微妙神经心理体征、脑MRI及电生理检查，对此类男童有利。当发现任何异常时，应尽快进行HSCT检查。洛伦佐氏油是这些鼓室前患者的选择之一，因为莫泽等人报道说，洛伦佐油疗法治疗无症状的ALD男孩，在大脑MRI正常的情况下，降低了MRI异常的风险，7然而，进一步的研究证实了这一有效性还没有报告。此外，据报道，大约80%无症状的ALD男孩肾上腺功能受损，8因此，所有男性患者应监测肾上腺功能不全。在病态肾上腺功能不全患者中，肾上腺激素替代治疗是必要和有效的。 最近，用慢病毒载体进行HSC基因治疗在早期成功地阻止了两位患者CCALD的进展，11然而，这种疗法的疗效机制仍然不清楚，这可能是因为替换了ABCD 1基因、正常干细胞或其他因素。应加快对患者及其家属的VLCFA调控或预防脑损害的进一步研究，并确定脑损害发生的预测因素，以此作为解决问题的关键。