简介

Leber遗传性视神经病变(Leber′s hereditary optic neuropathy,LHON)属母系遗传(maternal inheritance)或称线粒体遗传,由线粒体DNA11778、14484或3460等位点突变引起。它是遗传性视神经病变的常见类型。

病因

(一)发病原因

目前线粒体DNA的位点突变被认为是LHON的特异性病征,国外已报道25个位点突变,一般公认原发突变位点有11778(G→A)占40%,3460(G→A)占6%~25%和14484(T→C)占10%~15%3个,可单独致病,未在正常人群中发现。1991年Huoponen等首先在N41基因发现3460位点突变,次年1992年John等发现14484位点突变。我国LHON11778位点突变占66%,但罕见。现认为位点突变与LHON密切相关,亦有少数4146及14459位点突变被认为是与LHON相关的主要致病性突变。

(二)发病机制

LHON继发位点近年来有增多的趋势,已达22个,虽然它们在LHON患者中发生率比对照组中高,但在对照家系中也存在,一般认为可能为多态性,母亲发现有异质性,且单独存在时不患病。有人认为继发位点不能改变该病的表现,但也有人认为可增强表型表达的可能性,可起媒介作用或有低危险性。

症状

该病遗传共性为母系遗传和倾向于男性发病,临床上一般可分临床前期、急性期和亚急性期、慢性萎缩期。其特征呈无痛性视神经病变,急性期视力可急剧下降至仅见指数。视力虽不同程度减退,大多数(占98%)在0.1左右,很少有全盲者。自发视力恢复可存在,特别是见于儿童期发病,更与不同位点突变有关。视盘充血,盘周有毛细血管扩张及神经纤维肿胀,视网膜动静脉不同程度迂曲扩张。视野异常可有各种类型,以中心暗点和旁中心暗点最多见。色觉障碍常见为后天获得性,病情好转,色觉障碍也随之好转,常以红绿色盲多见。对家系中未发病者,如检查发现色觉障碍,视力虽无变化也应随访。LHON早期是视网膜受累,其后继发视神经病变,称为视神经网膜病(neuroretinopathy)。VEP检查有助于了解视功能的状况,对亚临床或隐匿性病例更有特殊诊断价值。

1.显性遗传性视神经萎缩(dominant optic atrophy) 较为少见,是一种视神经的生活力缺失(abiotrophy)。多发生于10岁以前,多数在4~6岁开始发生双眼中等程度的视力障碍,大约40%的病人视力在0.3以上,仅15%视力损害较重,低于0.1以下。据统计未见有视力降至手动及光觉者。

外眼及眼前节正常。眼底表现为视盘颞侧轻微苍白,少数视力障碍严重者,可伴有眼球震颤。视野检查可查见中心、旁中心或哑铃型暗点。白色周围视野正常,但因病人有蓝色盲,因此蓝色周围视野反较红色视野为小。利用图形及闪光VEP检查,可查出病人的VEP振幅较低,峰潜时延长。

2.隐性遗传性视神经萎缩(recessive optic atrophy) 更为罕见,多在出生后或3~4岁以前发病,因此又称为先天性隐性遗传性视神经萎缩。半数以上的病人父母有血缘关系。病人视力多有严重损害或完全失明,并有眼球震颤。如果能查视野,可见视野缩小及旁中心暗点。眼底表现视神经全部萎缩、凹陷和视网膜血管变细。因此,有时易与毯层视网膜变性相混淆,但ERG可作鉴别:本病ERG正常,而毯层视网膜变性者ERG熄灭。

LHON家系成员可表现有其他的神经异常,如外周神经病变、头痛、偏头痛、智力障碍、震颤、癫痫、耳聋、脊髓后柱受累、小脑性共济失调、运动失调、肌张力障碍、膀胱无力征等,其他尚可见心脏传导障碍,多发生在11778位点突变;3460位点突变者易患预激综合征。在LHON家系中可见有类似多发性硬化的脱髓鞘疾病。临床上有报道在发生视神经病变的同时可见与多发性硬化(MS)相符的症状和体征。这些患者的脑脊液及磁共振成像检查可发现多发性硬化的典型表现,人群调查中未显示在多发性硬化患者中mtDNA突变发生率有所增加,看来该两病之间并不一定有联系,但可合并发生。MS患者如合并LHON位点突变,其视神经炎的预后会更差。尚可见有些合并严重神经系统异常的LHON,被称为Leber综合征。如视神经病变尚有运动失调、痉挛、精神障碍、骨骼肌异常、急性婴儿脑病发作。

有人认为该病原发于视网膜血管的改变而称为“毛细血管扩张性微血管病变”,此种微血管病变在发病前即可出现,因此对该病家族成员应仔细地追踪检查眼底。Smith认为早期可有视盘周围毛细血管扩张性微动脉血管改变,视盘周围视网膜神经纤维层肿胀和视盘无渗漏三联征。慢性期则逐渐视盘色淡甚至苍白。

主要根据病史、临床表现以及mtDNA实验室检查结果判定诊断。

诊断

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并发症

多发展为视神经萎缩,也可见急性球后视神经炎。

治疗

(一)治疗

本病至今尚无有效的治疗方法。因为有些病人在病程中视力可以自然恢复,所以对任何治疗效果的评价均应慎重。目前此病被作为基因治疗的重点研究对象之一。

为减少对视神经的毒性损害,应告诫患者戒烟和戒酒。虽然临床有使用神经营养药物治疗,但并无肯定的疗效。日本目前对于急性期病例使用血管扩张剂艾地苯醌(idebenone)联合维生素B2、维生素C、泛癸利酮(辅酶Q10)和前列腺素类的降眼压药异丙乌诺前列酮(Isopropyl unoprostone),旨在缩短视力恢复的时间。

(二)预后

有些Leber遗传性视神经病变病人,在视力减退数月甚至数年以后,视力可以部分甚至全部恢复。这种视力部分或全部恢复的病例,据统计可分别为29%及12%。视力一旦有所恢复,通常很少会再减退。

预防

戒烟、戒酒或许有效,对女性患者如已证实为女性携带者,应进行产前检查,以利优生。

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