简介

中链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症(medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency, MCADD)是一种常染色体隐性遗传病, 主要表现为线粒体脂肪酸的β氧化异常,并出现一系列相应代谢指标异常。急性发作时,常表现为低酮性低血糖、呕吐,其他症状如抽搐、昏迷、心跳停止、猝死、肝大、高氨血症等都很常见。

发病机制

由于中链酰基辅酶A脱氢酶(MCAD)活性降低、合成减少或完全缺乏,导致中链脂肪酸β氧化代谢障碍。饥饿状态下,机体不能通过脂肪酸β氧化提供能量,有利脂肪酸在肝脏合成甘油三脂,可见肝脏脂肪变性。因线粒体内乙酰基辅酶A减少,酮体也随之减少,在饥饿状态下,不能通过生成足够的酮体供给脑组织能量。线粒体内酰基辅酶A与游离辅酶A的比值增大抑制了一些需辅酶A的反应,如丙酮酸脱氢酶(使丙酮酸转化为乙酰辅酶A)和α-酮戊二酸脱氢酶(使α-酮戊二酸转化为琥珀酸辅酶A),累及糖酵解及三羧酸循环。糖异生的限速酶丙酮酸羧化酶(使丙酮酸转化为草酰乙酸)活性降低,糖异生也受阻。在饥饿状态下,患儿的血糖可能低至零。线粒体内累积的中链酰基辅酶A通过一下三种途径代谢:

①与甘氨酸结合,产生己酰甘氨酸、辛酰甘氨酸、葵酰甘氨酸,通过肾脏排出酰基甘氨酸,减轻毒性产物的的作用;

②与肉碱结合,产生己酰肉碱、辛酰肉碱、葵酰肉碱,集体为了保持游离辅酶A的浓度,用肉碱代替辅酶A,因此血、尿中酰基肉碱浓度增高;

③转运到微粒体,发生ω氧化,产生二羧酸(己酸、辛酸、葵酸),这些二羧酸有很强的肝毒性作用,其中辛酸的肝毒性最大。

遗传学

MCADD是一种常染色体隐性遗传病,自1982年首次报道以来,全世界已有较多报道。有关文献显示该病的发病率约为1/23000-1/10000。美国MCADD发病率约为1/17000。

MCADD的发生主要与MCAD基因突变有关,该基因主要位于染色体1P31,有12个外显子和11个内含子,至今检测到MCAD的基因突变已有40余种,位于第11外显子的985位碱基A突变为G(985A→G),突变为MCADD的优势突变。英国有学者分析临床诊断为MCADD的患者,发现90%有此突变,其中81%为纯合子,18%为含1个985A→G的复合突变。

MCADD的发病年龄大多在生后3个月至3岁之间,多在机体能量供应不足的诱因下发生,如长时间饥饿或感染、免疫接种等。常染色体隐性遗传病,自1982年首次报道以来,全世界已有较多报道。有关文献显示该病的发病率约为1/23000-1/10000。美国MCADD发病率约为1/17000。

MCADD的发生主要与MCAD基因突变有关,该基因主要位于染色体1P31,有12个外显子和11个内含子,至今检测到MCAD的基因突变已有40余种,位于第11外显子的985位碱基A突变为G(985A→G),突变为MCADD的优势突变。英国有学者分析临床诊断为MCADD的患者,发现90%有此突变,其中81%为纯合子,18%为含1个985A→G的复合突变。

MCADD的发病年龄大多在生后3个月至3岁之间,多在机体能量供应不足的诱因下发生,如长时间饥饿或感染、免疫接种等。

临床表现

临床表现编辑 该病临床表现多样,主要与能量缺乏和代谢产物的毒性作用有关。急性发作时,常见表现是低酮性低血糖、呕吐,其他症状如抽搐、昏迷、心跳停止、猝死、肝大、高氨血症等都很常见,因此MCADD易被误诊为赖氏综合症(Reye综合征)。低酮性低血糖、呕吐,其他症状如抽搐、昏迷、心跳停止、猝死、肝大、高氨血症等都很常见,因此MCADD易被误诊为赖氏综合症(Reye综合征)。

诊断

由于MCADD无特异的临床表现,确诊需依靠实验室检查。目前对MCADD的辅助检查主要集中在3个方面:

①生化检测,定量检测血浆酰基肉碱、血浆游离脂肪酸、尿有机酸、尿酰基甘氨酸,间接判断体内脂肪酸代谢水平。

MCADD患儿疾病发作时,尿中二羧酸(己酸、辛酸、葵酸)浓度增高;无症状时尿中二羧酸水平与健康者无区别。

②酶学检测,通过取成纤维细胞或其他组织检测MCAD的活性,这是确诊MCADD的金标准。

③分子遗传学检测基因突变情况,分子遗传学检测也可用于产前诊断。目前,国外开展的新生儿代谢疾病的筛查主要是串联质谱方法(MS/MS)检测新生儿血浆中酰基肉碱浓度。

生化检测,定量检测血浆酰基肉碱、血浆游离脂肪酸、尿有机酸、尿酰基甘氨酸,间接判断体内脂肪酸代谢水平。

MCADD患儿疾病发作时,尿中二羧酸(己酸、辛酸、葵酸)浓度增高;无症状时尿中二羧酸水平与健康者无区别。

②酶学检测,通过取成纤维细胞或其他组织检测MCAD的活性,这是确诊MCADD的金标准。

③分子遗传学检测基因突变情况,分子遗传学检测也可用于产前诊断。目前,国外开展的新生儿代谢疾病的筛查主要是串联质谱方法(MS/MS)检测新生儿血浆中酰基肉碱浓度。

中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症 – 治疗

治疗

MCADD患者第一次病情发作时,如得不到及时诊断和治疗,会导致神经系统后遗症。明确诊断后,应积极补充高能量营养物质。不能口服或鼻饲的患儿静脉给予10%的葡萄糖。未有临床表现的患儿,注意如下可以预防疾病发作,明显改善预后:

①避免空腹时间过长;

②应激(发热、育苗接种)时补充碳水化合物;

③饮食中要提高碳水化合物和蛋白质含量,减少脂肪含量(脂肪供给热量小于总供给热量的20%)。是否需要补充肉碱尚有争议。有观点人为肉碱能结合毒性代谢产物,促进其排出体外。另一种观点认为不补充肉碱仅补充能量,治疗效果有也理想。对于慢性肌无力病人或重症病人可试用肉碱。 [1]  鼻饲的患儿静脉给予10%的葡萄糖。未有临床表现的患儿,注意如下可以预防疾病发作,明显改善预后:

①避免空腹时间过长;

②应激(发热、育苗接种)时补充碳水化合物;

③饮食中要提高碳水化合物和蛋白质含量,减少脂肪含量(脂肪供给热量小于总供给热量的20%)。是否需要补充肉碱尚有争议。有观点人为肉碱能结合毒性代谢产物,促进其排出体外。另一种观点认为不补充肉碱仅补充能量,治疗效果有也理想。对于慢性肌无力病人或重症病人可试用肉碱。

预后

该病若未及时诊断,预后差。但是若经新生儿筛查得到诊断,现有的预防和治疗效果均较满意。

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