基本概述
Rett综合征是一种严重影响儿童精神运动发育的疾病，发病率为1/10000-1/15000女孩。临床特征为女孩起病，呈进行性智力下降，孤独症行为，手的失用，刻板动作及共济失调。其病因及遗传方式尚不清楚。
临床分期
Rett综合征的临床表现具有一定的阶段性，并与年龄相关，共分为四期：
I 期：自6－18个月发病时起，持续数月。表现为发育停滞，头部生长迟缓，对玩耍及周围的环境无兴趣，肌张力低下。
Ⅱ期：自1－3岁时起，持续数周至数月。表现为发育迅速倒退伴激惹现象，手的失用与刻板动作，惊厥，孤独症表现，语言丧失，失眠，自虐。
Ⅲ期：自2－10岁时起，持续数月至数年，表现为严重的智力倒退或明显的智力低下，孤独症表现改善。惊厥，典型的手的刻板动作，明显的共济失调，躯体失用，反射增强，肢体僵硬，醒觉时呼吸暂停，食欲好但体重下降，早期的脊柱侧弯，咬牙。
Ⅳ期：10岁以上，持续数年，表现为上、下运动神经元受累的体征，进行性脊柱侧弯，肌肉废用，肌体僵硬，双足萎缩，失去独立行走的能力，生长迟缓，不能理解和运用语言，眼对眼的交流恢复，惊厥频率下降。
诊断标准
（一） 九项必须标准
1、出生前及围产期正常；
2、出生6个月（可以到18个月）精神运动发育正常；
3、出生时头围正常；
4、5个月到4岁头围增长减慢；
5、6个月至2岁半丧失已获得的有目的的手的技能，社会交往能力下降；
6、语言的表达与理解能力严重受损，出现严重的精神运动发育迟滞；
7、手的刻板动作，如书写、洗手、拍手、拍打、咬手，绞手，搓手等，在有目的手的运动消失后出现；
8、1-4岁出现共济失调步态及躯体的失用；
9、直至2-5岁，才能作出尝试性的诊断。
（二）八条支持标准
1、 呼吸异常：清醒时，间断地呼吸暂停，间断地过度换气，屏气，凝视，强迫性地吐唾液、空气；
2、 脑电图异常：慢波背景或阵发性的慢节律；痫样放电，惊厥发作可有可无；
3、 挛缩：与肌肉的废用和肌张力不全有关；
4、 惊厥；
5、 周围血管运动异常；
6、 脊柱侧弯；
7、 生长迟缓；
8、 萎缩性小足。
（三）七项排除标准
1、 宫内发育迟缓；
2、 内脏器官增大或其它蓄积性疾病体征；
3、 视网膜病变或视神经萎缩；
4、 出生时的小头；
5、 围产时获得性脑损伤证据；
6、 存在着肯定的代谢性疾病或其它的进行性神经病变；
7、 因严重的感染或头部外伤而获得的神经病变。
孤独症与Rett综合征的鉴别
Rett综合症
孤独症
1、16-18个月发育正常
2、进行性失去语言和手的功能
3、各个方面智力的严重低下
4、生长迟缓，获得性小头
5、永久手的失用
6、进行性行走困难，步态不稳，躯体的失用和共济失调
7、均散失语言
8、眼对眼交流存在，有时还很强烈
9、对使用物品很少有兴趣
10、在儿童早期，至少70%有惊厥
11、有咬牙，过度通气，屏气，吞咽空气
12、舞蹈样动作，肌张力低可能存在
1、可以在婴儿早期起病
2、不发生已获得技能的散失
3、智力不均衡，形象－空间感知及操作能力优于语言能力
4、体格发育大致正常
5、刻板动作更加多样复杂
6、10岁内步态正常，大运动无异常
7、有的有语言散失，如存在常有独特的语言方式，明显地缺乏动词
8、典型地避免与他人眼对眼交流
9、刻板地仪式性的表现，常常涉及熟练但奇特的物品使用方式，自我刺激
10、惊厥在青春后期及成人占25%左右
11、咬牙，过度通气，屏气均不常见
12、无舞蹈样动作及肌张力下降
Rett综合征治疗
由于Rett综合征的病因和发病机制不明确，故无特异性治疗。目前主要靠加强护理及对症处理。
1、理疗：增强运动能力，减缓关节、肌肉的变形、挛缩，协调平衡；
2、听音乐及与患儿”玩耍”，可增强患儿的注意力及交往能力；
3、手术治疗：对弯曲的脊柱手术治疗，使躯体重新获得平衡，阻止脊柱的继续变形；
4、抗惊厥：对有惊厥发作的患儿，用抗癫痫药物治疗；
5、其他：大剂量Vit B6及镁对有孤独症表现的患儿有较好的疗效，溴隐亭及纳洛酮使部分患儿临床症状有所好转。
Rett综合征研究进展
[1] 该病发病率为1/10000～15000女孩，多数为散发病例，部分病例（约0.5-1%）有家族史，且同卵双胎发病具有高度一致性，因此被认为是遗传性疾病。目前该病的遗传方式及病因尚不清，但近年来在神经病理、神经生化及遗传学方面也都有新的进展。
神经病理及神经放射学研究
神经病理及神经放射学研究认为：
⑴患者存在包括大脑和小脑在内的普遍脑萎缩及普遍的大脑皮层锥形细胞树突数目减少，树突、突触形成不良。
⑵全脑神经元细胞的体积减小，无活动性神经变性的证据，无明显神经元数目减少。
⑶前脑胆碱能神经元数目减少，此区域是大脑皮层胆碱能神经元的主要区域。
⑷基底节神经元细胞内黑色素减少，此区域神经元数目是否减少报道不一，但有细胞死亡的证据，未见到神经变性的表现。
⑸单光子衍射CT(SPECT）示2～3岁Rett综合征患儿的脑血流灌注类型相当于2～3个月的正常婴儿，病理结果示脑异常的程度与死亡时症状的严重性密切相关。
生化研究
生化研究证实：
⑴Rett综合征患儿在新皮层、海马、丘脑和基底节，胆碱乙酰基转移酶（ChAT）的活性显著降低，与神经病理发现的在前脑的胆碱能神经元减少一致。另外，研究发现，脑脊液神经生长因子的水平下降。神经生长因子是前脑胆碱能神经元发育所必须的。这些资料表明，胆碱能神经元功能缺陷可能为初始因素，可能引起一些其他的缺陷如锥体外系功能障碍。另外，前脑胆碱能神经元有显著的性别差异的易损性，与这些神经元上的雌激素受体的不同分布有关，如果胆碱能神经元功能缺陷确为Rett综合征发病的初始因素，此点可对患者的性别比例差异做出解释。
⑵在尸解组织和脑脊液中生物胺水平变化报道不一。
⑶在丘脑中，β-内啡肽水平升高，脑脊液中谷氨酸水平升高。总之，临床、生化和神经病理资料表明，Rett综合征是一种神经发育性疾病，可能为婴儿早期细胞程序化死亡（Apoptosis）的异常或一些神经营养因子的缺乏，在生后最初几年影响最严重，因为此时正是树突增殖高峰和突触形成时期。
Rett综合征遗传学的研究进展
Rett综合征确切的遗传方式尚不清楚。因Rett综合征主要累及女性，过去较为普遍的观点为X连锁显性遗传，男性胚胎致死，并引入X染色体非随机失活的假设。但近来的研究不支持Rett综合征致病基因位于X染色体，双胎X染色体失活类型及单亲双体的研究提供了进一步的证据。Migeon研究了三对单卵双胎患Rett综合征的女孩，两对有Rett综合征一致性，一对无Rett综合征一致性。结果显示，X染色体非随机失活发生于单卵双胎儿，但并不与Rett综合征类型相关。另外，患Rett综合征的单卵双胎绝大多数（11/12）的一致性表型，从未在其他已知为X连锁突变疾病的女性双胎中观察到，此亦为Rett综合征是否为X连锁的一个争论点。X染色体非随机失活在非X连锁疾病中也有报道。尽管如此，仍不能完全否认X染色体在Rett综合征中的作用。Bühler等提出假设，认为Rett综合征是一个常染色体上的位点与一个X染色体上的位点共同作用的结果。Anvret等在上述假设的基础上，选择了染色体11p14-pter区域进行研究，因为此区域包括了神经元生长发育的重要基因。包括酪氨酸羟化酶、脑衍生神经营养因子、多巴胺D4受体和类胰岛素生长因子2。在其所研究的家系中，对这个区域的基因进行探测未发现有序列异常。但作者认为Rett综合征因两个位点共同作用致病的可能性大。这两个位点可能一个位于常染色体上，一个位于X染色体上，也可能在两个位点均位于常染色体上。
有关婴儿早期脑细胞程序化死亡的异常是否可以解释Rett综合征患者的神经病理变化的问题也作了进一步研究。bcl-2在细胞凋亡中起重要作用，故对其位于22号染色体上的基因进行了分析，6个患者的bcl-2基因的检测未发现有序列异常。
Naidu等认为Rett综合征母系遗传的特点提示应对其细胞质中唯一的遗传物质线粒体DNA进行分析，特别是在Rett综合征患者发现了肌活检肌纤维线粒体结构和多个呼吸链酶功能的异常。但近来两项应用脑磁共振分光成像的研究，并未发现线粒体异常。也有报道，在黑质区，一些神经元的线粒体内基质被圆形包涵体所填充，在皮质和小脑神经元的线粒体基质内有电子致密颗粒状包涵体。与其他线粒体病一样，Rett综合征患者也有乳酸酸中毒和脑脊液乳酸、丙酮酸水平升高，与氧化还原状态的改变相一致，但有作者认为这是由于呼吸异常造成的。Naidu等应用SSCP及DAN测序的方法对22个tRNA基因进行了分析，未发现异常，也未发现线粒体DNA有明显的重排。Hass等对导致其他线粒体病的几个线粒体DNA突变热点（线粒体DNA第3243、8344、8993位点）及4977 bp的“共同缺失”进行了检测，也未见异常。Lewis等对Rett综合征患儿线粒体DNA上编码22个tRNA的基因进行检测，发现1例患儿编码tRNA～tRNA及tRNA～tRNA的区域线粒体DNA异常，2例患儿编码tRNA区域的线粒体DNA异常。此后，他又对2例Rett综合征患儿血标本及3例患儿死后的脑组织标本进行研究，发现其中1例患儿存在tRNA10463位点T→C的点突变，此位点位于高度保守区且正常对照中未发现此突变。除线粒体DNA外，核DNA亦可引起线粒体异常，染色体Xp21-22包含编码线粒体丙酮酸脱氢酶E1-α亚单位基因，所以从线粒体异常的角度也应列为候选基因，但目前对此区域的研究尚未发现异常；皮肤成纤维细胞的丙酮酸脱氢酶定量测定，水平亦正常。所以对于线粒体DNA和与线粒体结构和功能异常相关的核DNA的分析还有待进一步研究。
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