简介
超长链酰基辅酶A脱氢酶缺陷(LCAD)
长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(LCAD)的同义词
一般性讨论
长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(VLCADD)是一种罕见的脂肪酸代谢遗传紊乱，是一种常染色体隐性性状。当一种酶需要分解某些非常长链的脂肪酸时，就会发生这种情况，或者说它没有正常工作。VLCADD是一种被称为脂肪酸氧化(Fod)疾病的代谢性疾病。在过去，长链酰基-辅酶A脱氢酶缺陷(LCADD)被应用于一种这样的疾病，但是今天很明显，所有曾经被认为是LCADD的病例实际上都是VLCADD。
脂肪酸的分解发生在每个细胞的线粒体中。线粒体是小而明确的小体，存在于细胞的细胞质中，其能量来源于复杂物质分解成更简单的物质(线粒体氧化)。
经典上，有两种形式的VLCADD已经被描述：一种早期的，严重的形式，如果不被识别和诊断，可能导致心脏肌肉的极度衰弱(心肌病)，可能会危及生命，并且是一种晚发的，较温和的形式，其特征是反复低血糖(低血糖)。在现实中，患者可能会出现多种症状，而这种疾病最好被认为是一个连续体。自从采用串联质谱技术扩大新生儿筛查程序以来，美国大多数VLCADD婴儿都被检测到新生儿期。
体征和症状
早期发病的VLCADD儿童在出生后数日或数周内出现症状。这些婴儿还表现出低血糖(低血糖)、易怒和无精打采(嗜睡)的迹象。从2到3个月到大约两岁，患有这种疾病的婴儿将面临心脏肌肉增厚(肥厚型心肌病)、心律失常和心肺衰竭的危险。心肌病在婴儿期很少见，但出现时可能会危及生命。
迟发性VLCADD可表现为反复发作的嗜睡甚至昏迷，婴儿期伴有低血糖，童年期肝脏明显增大(肝肿大)。在儿童后期和成年早期，患者低血糖变得不常见，取而代之的是周期性发作，肌肉疼痛和崩溃(横纹肌溶解)。
与VLCADD相关的低血糖发生时，血中酮体(低血糖)很少或没有积聚。(酮体是通常由肝脏中脂肪酸代谢产生的化学物质)血液中有非常复杂的化学物质和不寻常酸的浓度。如果怀疑VLCADD，患者的血液将被检查这些模式。
受影响的人可能会在血液和身体组织(代谢性酸中毒)、呼吸突然停止(呼吸停止)甚至心脏骤停时反复出现酸中毒。这些症状可能与心肌病(见下文)、无精打采、严重嗜睡(嗜睡)和昏迷有关。如果没有及时、适当的治疗，这种急性发作可能会导致潜在的危及生命的并发症。(详情请见下文标准疗法。)
VLCADD缺乏者可能有脂肪沉积(脂肪浸润)和肝脏异常增大(肝肿大)、肌肉张力差(低张力)和/或心肌病的证据。例如，心脏左下腔(心室)可能有异常增厚(肥厚)或伸展或扩张(扩张)(即肥厚或扩张型心肌病)。心肌病可能导致心脏收缩力减弱，血液通过肺和身体其他部分的循环效率降低(心力衰竭)，以及各种相关症状，这些症状可能取决于病情的性质和严重程度、患者年龄和其他因素。
原因
VLCADD缺乏症是以常染色体隐性遗传方式遗传的。VLCAD基因(ACADVL)基因图谱位点17p11.2-p11.1。文献中关于长链乙酰辅酶A脱氢酶缺陷(LCAD)的原始报道是错误的，所有先前发表的LCAD缺陷病例均为VLCAD缺陷。
染色体存在于人类细胞核中，携带着每个个体的遗传信息。人体细胞通常有46条染色体。人类染色体数目为1~22，性染色体为X染色体和Y染色体，雄性有一个X染色体和一个Y染色体，雌性染色体有两个X染色体。每条染色体都有一个短臂指定为“p”，一个长臂指定为“q”。染色体被进一步细分为许多被编号的条带。例如，染色体17p11.2-p11.1是指17号染色体短臂上11.2和11.1条带之间的一个区域。编号的条带指定了每条染色体上存在的数千个基因的位置。
遗传病是由来自父亲和母亲的染色体上特定性状的基因组合决定的。
隐性遗传障碍发生在个体继承一个基因的一个拷贝，该基因不能从每一个父母那里正常运作。如果一个人接受了一个正常的基因和一个疾病的基因，这个人将是疾病的携带者，但通常不会出现症状。两位携带者的父母都会遗传缺陷基因，因此，每次怀孕都会有一个受影响的孩子，风险是25%。每次怀孕时，有一个像父母一样是携带者的孩子的风险是50%。对于一个孩子来说，接受来自父母双方的正常基因，并在基因上对这种特殊的特质保持正常的机会是25%。男性和女性的风险是一样的。
所有个体都携带一些异常基因。近亲(近亲)的父母比无亲缘关系的父母携带相同的异常基因的几率更高，从而增加了有隐性遗传障碍子女的风险。
如上所述，VLCADD是一种脂肪酸代谢的遗传紊乱。代谢紊乱是由一种被称为酶的特殊蛋白质的结构和功能异常引起的。酶是加速身体化学反应的蛋白质。酶是复杂的蛋白质，必须以非常精确的方式折叠，才能加速特定的化学反应，从而使新陈代谢得以进行。
受影响人口
VLCADD最初被描述于1992年，现在被认为有1：40，000婴儿的发病率。采用足跟杆串联质谱技术对新生儿VLCAD进行早期诊断，显着地增加了发现这种疾病的婴儿数量。
相关疾病
下列疾病的症状可能与VLCADD相似。比较可能有助于鉴别诊断：
在长链脂肪酸氧化过程中，还有其他几个基因与VLCADD中的症状重叠。这些缺陷包括长链酰基辅酶A脱氢酶或完全线粒体三功能蛋白缺乏、肉碱epalmitoyl转移酶1和2缺乏以及肉碱-酰基肉碱转运酶缺乏。它们都是以常染色体的方式遗传的。
中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MCADD)被认为是最常见的脂肪酸氧化障碍.它的特点是缺乏一种作用于中链长脂肪酸的酶.在婴儿期或幼儿期，受影响的人通常开始经历长期禁食引起的急性反复发作。发作的特征可能是血液和身体组织中酸水平升高(代谢性酸中毒)、低血糖、呕吐、嗜睡、昏迷和/或心肺停止。其他发现可能包括肝脏脂肪浸润，继发性肉碱缺乏，尿液中某些有机酸水平升高，以及其他异常。MCAD缺乏症是一种常染色体隐性性状。(有关此疾病的更多信息，请选择“中链”或“MCAD”作为您在罕见疾病数据库中的搜索词。)
谷胱甘肽酸尿II(GluⅡ)是一种代谢紊乱，主要表现为两种酶的缺乏症，即酰基辅酶A脱氢酶(电子转移黄蛋白或电子转移黄蛋白脱氢酶)，或参与核黄素进入细胞内或代谢成黄素腺嘌呤二核苷酸的酶。症状和结果可能是可变的，疾病严重程度的降低似乎与症状开始时年龄的增加有关。在新生儿时期，相关异常可能包括代谢性酸中毒、低血糖、尿液中多种有机酸水平升高、“出汗足”的异味、肌肉张力差(低张力)、肝脏增大(肝肿大)、心肌病和昏迷。在其中一些病例中，受影响的婴儿也可能有面部异常和肾脏多个囊肿。晚发性疾病可能与禁食引起的以低血糖、代谢性酸中毒、嗜睡、昏迷、肉碱缺乏症和/或其他相关异常为特征的发作有关。谷胱甘肽尿症Ⅱ是一种常染色体隐性遗传。(有关这种疾病的更多信息，请选择“戊二酸尿II”作为您在罕见疾病数据库中的搜索词。)
Reye综合征是一种罕见的疾病，主要影响4至12岁左右的儿童。在某些情况下，Reye综合征最初被怀疑为婴儿或儿童的脂肪酸氧化障碍，包括VLCADD。Reye综合征的主要特点是肝脏脂肪迅速积累，脑(急性脑病)突然发炎和肿胀。相关的症状和结果可能包括突然出现严重的持续呕吐；血液中某些肝酶水平升高(肝转氨酶)；严重的定向障碍；脑内不受控制的电紊乱发作(癫痫发作)；以及昏迷。病情原因不明。然而，雷伊综合征的发病与患有某些病毒性疾病的儿童或青少年使用含阿司匹林的药物(水杨酸盐)有关，特别是上呼吸道感染(如B型流感)或在某些情况下使用水痘(水痘)。由于含有阿司匹林的药物的使用与Reye综合征的发展之间存在潜在的联系，因此建议对感染流感或水痘等病毒感染的婴儿、儿童、青少年和年轻人避免使用这种药物。(欲了解更多信息，请使用“Reye”作为您在稀有疾病数据库中的搜索词。)
诊断
VLCADD可以根据彻底的临床评估进行诊断；确定特征性发现(如低血糖、严重骨骼肌无力、心脏增大)；以及各种专门测试的结果，包括对尿液、血液、肌肉、肝组织、皮肤细胞(培养成纤维细胞)和/或白细胞(白细胞)进行的分析。为了确定是否有婴儿猝死(SID)在家庭的过去，一个完整的家族史是特别重要的。一项估计是，在新生儿筛查开始之前，VLCAD缺陷造成了多达5%的小岛屿发展中国家死亡。
在患有这种疾病的个体中，尿有机酸分析通常显示酮体减少或缺失，某些二元酸水平升高(即二羧酸尿症，例如C6-C10、C12-C14二羧酸增多)。在某些情况下，血液中的肌酸磷酸激酶(CPK)水平升高，尿中肌红蛋白异常出现(肌球蛋白尿)。
摘除(活检)和对小样本肝组织的显微检查也可能显示脂肪浸润和线粒体的结构变化，尽管这在临床诊断中并不必要。此外，与心肌病有关的心脏(心脏肿大)的异常增大在胸部X线检查中可能很明显。
产前诊断可以通过对培养的细胞或从羊水或绒毛取样(CVS)中获得的细胞进行酶测定。(羊膜穿刺术中，在发育中的胎儿周围的液体样本被移除并分析，而CVS涉及从一部分胎盘中去除组织样本。)
标准疗法
治疗
疾病管理和治疗主要针对预防和控制急性发作。预防措施包括避免禁食超过10至12小时，保持低脂、高碳水化合物饮食，经常喂食(即将禁食时间保持在最低限度)。其他建议可包括使用低脂营养补充剂、中链甘油三酯(如MCT油)和玉米淀粉(例如，就寝时)。医生也可以建议补充肉碱(肉碱)和/或核黄素。
如果因急性发作住院，治疗可能需要立即静脉注射葡萄糖(10%葡萄糖)，并在必要时采取额外的支持措施。
基因咨询也将有利于受影响的个人及其家庭。此外，如上所述，兄弟姐妹的诊断测试对于帮助检测和适当管理疾病至关重要。对这种疾病的其他治疗是症状性和支持性的。
调查疗法
目前正在进行一项临床试验，以治疗VLCADD与三庚脂，这是一种人工脂肪，以替代MCT油的饮食。迄今为止发表的研究表明，三庚醇治疗患者的血糖控制得到改善，横纹肌科发作次数减少。心肌病也可能得到改善。
贝佐贝特是一种实验药物，最初是为了降低血液胆固醇而研制的。巧合的是，它增加了细胞中VLCAD蛋白的含量。有限的临床研究已经发表，以研究贝佐贝特在VLCAD缺陷中的应用，但目前还没有进行积极的临床试验。
关于目前临床试验的信息可在因特网上公布，网址是www.clinicaltrials.gov。所有接受美国政府资助的研究，以及一些由私营企业支持的研究，都张贴在这个政府网站上。
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