BET 蛋白抑制剂 RO6870810 联合维奈托克和利妥昔单抗治疗弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者的 1b 期研究

  Brodomain和extraaterminal（BET）蛋白是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中多种致癌过程的转录激活剂，包括MYC、BCL2、E2F和toll样受体信号传导。我们报告了新型皮下BET抑制剂RO6870810（RO）联合BCL-2抑制剂venetoclax和利妥昔单抗对复发性/难治性DLBCL的1b期剂量递增研究结果。

  RO在21天的周期中使用14天，而venetoclax则连续使用。3+3升级设计被用来确定RO+venetoclax双重治疗的安全性；利妥昔单抗被加入到后来的队列中。39名患者接受了中位数为2.8个周期（范围为1-11）的治疗。剂量限制性毒性包括双联疗法的3级发热性中性粒细胞减少症、4级腹泻和低镁血症；加入利妥昔单抗后的3级高胆红素血症和4级腹泻。双联剂的最大耐受剂量（MTD）被确定为0.65mg/kg RO+600mg venetoclax；对于RO+venetoclax+rituximab，MTD分别为0.45mg/kg、600mg和375mg/m2。

  最常见的3级和4级不良事件是中性粒细胞减少症（28%）以及贫血和血小板减少症（各23%）。所有队列和分子亚型都出现了反应。单核细胞上CD11b的持续减少表明RO的药效学活性。根据修改后的卢加诺标准，总反应率为38.5%；48%的反应持续了≥180天。8名患者（20.5%）出现了完全反应。为了支持更广泛的临床应用，需要优化治疗计划和更好地了解反应的预测因素。这项试验在www.clinicaltrials.gov，注册为NCT03255096。

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