Venetoclax（V）是一种口服、高选择性、强效的BCL-2抑制剂，作为单药治疗复发/难治性（R/R）CLL患者，包括高风险人群，如del(17p)，可获得高ORR。当与利妥昔单抗（R）联合使用时，V也有很好的耐受性，并实现了改进的CR率和最小残余疾病阴性（MRD-）。在此，我们提供了MURANO（NCT02005471）主要分析的首次数据，这是V在R/R CLL患者中的第一个3期研究，评估了VR与标准化疗免疫疗法、苯达莫司汀（B）+利妥昔单抗（BR）的有效性/安全性。
这项开放标签、随机的3期研究的资格包括需要治疗的R/R CLL（iwCLL指南），之前有1-3种治疗方法（包括≥1种含化疗），ECOG PS≤1。如果反应持续时间≥24个月，则允许先前的B治疗。患者被随机（1:1）分配到VR或BR。分层因素是del(17p)、对先前治疗的反应性和地理区域。
在VR治疗组中，4或5周后，V的剂量从每天20-400毫克逐渐增加，以减轻潜在的肿瘤裂解综合征（TLS）风险。从第6周开始，每月给予R，为期6个28天的周期（静脉注射375毫克/平方米的第一剂量，然后是500毫克/平方米），每天与V联合。患者继续服用V400毫克，最长2年或直到疾病进展（以先到者为准）。在BR组中，患者在6个28天的周期中的第1天和第2天服用B（静脉注射70mg/m2），与R联合使用相同的R剂量表。MRD在筛查时通过ASO-PCR和/或流式细胞仪进行集中评估，Mo。4和9以及3个月一次的随访时，通过ASOPCR和/或流式细胞术对MRD进行集中评估。
主要终点是研究者（INV）评估的PFS。在约140个INV评估的PFS事件中，预先计划了一个中期分析。在数据审查中，独立数据监测委员会建议研究部门取消对赞助商的盲目性，因为早期停止的预设统计界限被跨越，有利于VR的发展。
389名患者被纳入VR（n=194）和BR（n=195）两组，这两组患者的情况很均衡：中位（范围）年龄，64.5（28-83）岁 vs 66.0（22-85）岁；之前接受过一次治疗，57.2% vs 60.0%；氟达拉滨难治性，14.1% vs 15.5%；del（17p），26.6% vs 27.2%。在数据截止时（2017年5月8日；中位随访，23.8 mo. [范围0.0-37.4]），INV评估的PFS对于VR vs BR来说是优越的，HR 0.17，95% CI 0.11-0.25，P<0.0001；中位数未达到 vs 17.0 mo。24-mo. PFS估计分别为84.9%和36.3%。在评估的所有亚组中都观察到了对PFS的一致的治疗效果。HR为0.19，95%CI为0.13-0.28，P<0.0001，独立评审委员会评估的PFS显示出相似的获益程度。主要的次要疗效终点显示，VR与BR相比有一致的改善，包括OS的明显改善（HR 0.48，95%CI 0.25-0.90）。经INV评估，VR的ORR为93.3%，BR为67.7%（Δ=25.6%，95%CI为17.9-33.3%）；分别有26.8%和8.2%的患者达到CR/CRi。通过ITT分析，VR与BR相比，在任何时候都有较高的外周血MRD-率（83.5% vs 23.1%; Δ=60.4%, 95% CI 52.3-68.6%）。VR组的MRD阴性率更持久。
与已知方案的安全性相一致，VR组3-4级中性粒细胞减少症较高，但发热性中性粒细胞减少症或3-4级感染没有增加。VR和BR分别有6例（3.1%）和2例（1.1%）≥3级的TLS报告；每组有一个临床TLS事件（BR为4级急性肾衰竭，VR为一过性肌酐升高；VR事件发生在较早的4周升压计划中）。在VR和BR中，分别有6人和5人确认发生了里氏转化。导致死亡的AE出现在5.2% vs 5.9%的患者身上。中位数的相对V剂量强度是协议规定的药物暴露量的97%。
MURANO是V在R/R CLL中的第一个3期研究，其主要分析显示，与标准BR化疗相比，PFS有明显的改善，在所有风险亚群中有一致的效果。关键的次要终点，包括OS、ORR和CR率，也显示出一致的改善，外周血MRD-的显著比率超过了以前治疗R/R CLL所达到的比率。这种增强的疾病控制是在多国环境下实现的，具有可接受的安全性，没有明显的TLS，表明VR治疗R/R CLL患者的结果优于BR治疗。
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