尽管最近在药物开发方面做出了努力，但多药耐药性仍然是治疗急性髓细胞白血病的一个主要挑战。了解耐药机制有助于设计对AML患者有益的组合疗法。早期研究表明，AML细胞对B细胞淋巴瘤-2（BCL2）抑制剂venetoclax的敏感性与编码染色质修饰剂、WT1和IDH1/IDH2的基因突变有关。我们还观察到，HOXA和HOXB基因子集的过度表达与venetoclax的敏感性有关。除了诱导备用的细胞生存机制（如BCLXL和MCL1），对venetoclax耐药的分子指标知之甚少。在这项研究中，我们使用来自一组AML患者的RNA序列和体外药物敏感性数据来确定与venetoclax耐药有关的基因表达谱。
对收集自112名AML患者和4名健康人的骨髓或外周血单核细胞（MNCs）进行RNA测序。使用CellTiter-Glo（CTG）检测法，在6种不同浓度（1-1000 nM）的细胞培养72小时后，评估18个AML患者样本的MNCs对venetoclax的敏感性。在接触venetoclax（100 nM）2、4和6小时后，使用钙检测试剂盒（BD Biosciences）测量venetoclax抗性（OCI-AML3、SHI-1）和敏感性细胞系（MOLM-13、Kasumi-1，均来自DSMZ）的游离细胞钙，通过Pearson相关系数模型评估两个变量之间的统计学依赖性。
S100家族由21种不同的低分子量、钙结合蛋白组成。有趣的是，与健康人相比，近一半的S100家族成员在AML患者样本中的表达量增加，其中S100A8和S100A9是表达量最高的基因。基于这一观察和之前对venetoclax耐药样本中过量表达基因的分析（Kontro等，Leukemia 2016），我们研究了S100基因表达与venetoclax耐药的相关性。对基因表达最高与最低的AML患者样本（n = 9，每组）对venetoclax的敏感性进行了检测，证实了基因高表达与药物敏感性降低的相关性（图1A）。S100A8、S100A9和S100A12的高表达与venetoclax的敏感性呈负相关（图1B-D）。与venetoclax敏感的细胞系（MOLM-13、Kasumi-1）相比，S100A8和S100A9在venetoclax耐药的细胞系（OCI-AML3、SHI-1）上过度表达也与不能释放游离细胞液Ca2+有关。S100A8和S100A9蛋白形成一个复合物并结合自由Ca2+，可以抑制线粒体膜去极化和启动细胞凋亡。因此，这些基因在AML中的过度表达有可能导致venetoclax耐药的发生。
BCL2抑制剂，如venetoclax，是包括AML在内的几种恶性肿瘤的有效新疗法。然而，识别有反应的患者和了解耐药机制是很重要的。我们的研究结果显示，S100A8和S100A9钙结合蛋白的高表达与AML细胞对venetoclax的耐药性相关，值得在临床上进一步验证。然而，这些数据提供了对该类药物耐药的新机制的证据。
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