Venetoclax（ven）因其高反应率和持久缓解而被批准用于未经治疗的老年急性骨髓性白血病（AML）患者。作为剂量升级研究的一个参与点，我们观察到一些接受400毫克以上ven的患者有更深/更持久的反应。我们还注意到，16/33名患者在获得反应后停止使用阿扎胞苷（aza）；9名患者复发，7名患者仅接受ven治疗后仍处于长期缓解期。基于这些观察，我们设计了一项研究，假设。A)较高的静脉注射初始剂量将允许更深/更持久的反应，以及B)多模式高灵敏度可测残余疾病(MRD)测试可以识别能够停止使用阿扎并继续维持静脉注射的患者。
这是一项正在进行的2期研究（NCT03466294），研究对象是42名未经治疗的AML患者，他们拒绝/不符合诱导治疗的条件。患者有足够的器官功能，白细胞计数<25×109/L（允许使用水脲）。在第一周期中，患者在第1-7天接受75mg/m2的AZA治疗，在第1-4天接受Ven治疗，剂量从100到200到400到600mg。Ven在第5-28天继续服用600mg，并在第8和28天进行骨髓活检（BMBXs）。达到形态学缓解而没有计数恢复的患者，在随后的周期中，在生长因子的支持下，最多可以停止治疗14天；如果出现计数恢复，则记录为 “升级 “反应。无反应者停止治疗或接受最多两个额外周期的AZA和VEN 600mg治疗。通过多参数流式细胞仪（MPFC，Hematologics）和/或数字液滴PCR（ddPCR）检测尽可能多的可识别的诊断基因，仍为MRD+的应答者也接受最多两个额外周期的aza和ven 600mg。3个周期后的MRD+应答者继续使用AZA和VEN 400mg，直到出现毒性/进展。在任何时候出现MRD-反应的患者停止AZA，继续每天服用Ven 400m。
30名患者在2018年5月至2019年7月间入组；中位年龄为71岁（60-88岁），10%由MDS演变而来，10%和73%的患者通过ELN分别具有中度和不利的风险疾病。发生了732例不良事件（AE）；46例（6%）是严重的，最常见的是中性粒细胞发热（37%）和肺炎（13%）。最常见的>2级相关AE是白细胞减少（53%）、血小板减少（44%）和中性粒细胞减少（35%）；没有相关的5级AE。总反应率为70%（21/30；CR=19，MLFS=2）。达到最佳反应的周期中位数为1个。第8天出现了明显的爆浆减少；在28个有可解释的第8天BMBXs的患者中，10人在第8天达到了MLFS。4人完成了≥1个周期，并成为难治性患者。另外4人没有完成第一周期：1人死于疾病，3人选择放弃治疗（后来都死于疾病）。4名（19%）应答者在中位数180天（27-279）后复发。随访的中位数为214天，尚未达到中位数反应时间。10名患者在中位数65天（29-256）后死亡；1/30在30天内死亡。总生存期中位数尚未达到。
在完成≥1个周期的26名患者中，有19人经MPFC检测为MRD-，其中18/19人达到CR。在这26人中，有3人没有进行ddPCR监测：2名患者是由于没有检测到基线突变，1名患者是由于难治性疾病。其余23人进行了ddPCR监测；3人通过这种方式成为MRD-。所有这3名患者通过MPFC也是MRD-，并按照协议停止了AZA，开始了VEN维持治疗。两个参数的MRD阴性分别发生在第1、2和3周期后。一名MRD-患者在216天后复发；两名患者在301天和124天后仍处于缓解期。另外4名获得MRD+反应的患者在他们的坚持下（违反了方案）停止了阿扎；1名在279天后复发，3名仍在持续缓解。
难治性疾病的单变量预测因素是FAB M0/M1（OR 0.070，P=0.02）和RAS通路突变（OR 14.25，P=0.02）。在这一人群中，较高的初始ven剂量是可以忍受的。对于这种低强度的治疗方案，许多患者很快就发生了减爆（第8天）。响应率与较低剂量的ven一致。通过高灵敏度的MRD方法（MPFC和ddPCR的灵敏度可达0.02%）测量，可以获得非常深的反应。更长的随访时间将决定更高的ven剂量和MRD驱动的与继续使用az有关的决定是否能带来更持久的反应。细胞成熟度的增加和RAS途径的突变是难治性疾病的预测因素。
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