Venetoclax（VEN）是一种高选择性的B细胞淋巴瘤2（BCL2）抑制剂，被批准用于治疗成人血液系统恶性肿瘤。VEN在小儿患者（pt）衍生的异种移植模型和细胞系中具有抗白血病活性。这些数据和正在进行的急性骨髓性白血病（AML）成人研究提供了在儿科人群中进行试验的理由。这项研究评估了VEN作为单药治疗（monoTx）和与特定疾病化疗（CTx）方案联合治疗复发/难治（R/R）恶性肿瘤的儿科和年轻成人患者。报告了急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性髓细胞白血病患者的初步结果。
这项1期开放标签、两部分的多中心研究（NCT03236857）招募了新生儿至小于25岁的R/R恶性肿瘤患者。在第一部分（剂量确定；DD），受试者每天接受口服VEN。肿瘤溶解综合征（TLS）的风险通过3天的剂量提升到与体重或年龄（小于2岁的患者）相当的成人VEN目标剂量800mg来缓解。使用贝叶斯最优间隔设计的剂量确定是基于在VEN单药治疗的前21天评估的剂量限制性毒性（DLTs）。第二部分（队列扩展）使用推荐的2期剂量（RP2D；800毫克VEN），并招募了R/R ALL和AML的患者。在第二部分中，CTx在VEN剂量增加后立即加入，取消了21天的单剂量期。主要终点是安全性，确定DLT和RP2D，以及评估VEN的药代动力学（PK）。次要终点包括研究者评估的VEN单药和联合CTx的初步疗效。外周血和/或骨髓中的最小残留疾病（MRD）通过流式细胞仪或定量PCR进行评估，作为一个探索性目标。
截至2019年5月30日，29名患者被纳入AML（n=18；10 DD加8扩展）或ALL（n=11；5 DD加6扩展）。中位年龄为6岁（范围1-25）；59%为男性（表）。患者以前接受过的治疗中位数为≥6次；52%以前接受过造血干细胞移植（HSCT）。研究的中位时间为2.5个月（范围为3-13.5个月）；76%的患者中止了VEN，原因是疾病进展（38%）、医生决定（14%）、追求造血干细胞移植（14%），或不良事件（AEs；10%）。五名患者（17%）出现了与疾病进展有关的致命性AE，被认为与VEN无关。DD队列中患者的初步PK数据表明，基于体重的给药方案在入组患者广泛的体重和年龄范围内产生了相似的VEN血浆浓度。
在所有29名接受VEN加CTx的患者中，最常见的治疗突发AE（TEAEs）是呕吐（52%）、腹泻（52%）、低钾血症（48%）、ALT升高（48%）、发热性中性粒细胞减少（45%）、AST升高（45%）和贫血（41%）。在VEN单药治疗或联合治疗中，65%的患者出现了与VEN治疗相关的≥3级TEAEs；24%的患者出现了与VEN相关的严重AEs。2名AML患者（呼吸衰竭和缺氧）和3名ALL患者（n=1：肺部感染；n=2：多器官功能衰竭）出现了与VEN无关的5级AE，所有这些都是在疾病进展的情况下发生的。在21天的单药治疗期间，没有发生DLT。一名急性髓细胞白血病患者和一名ALL患者在使用VEN加CTx时出现实验室TLS（3级）；这在标准护理下得到解决。对于急性髓系白血病患者，单药治疗21天后的最佳反应是疾病稳定。在第一部分中，1名患者在使用阿扎胞苷加VEN的2个周期后获得完全缓解，且骨髓恢复不完全（CRi）。在第二部分中，1名患者在使用VEN加阿扎胞苷的1个周期后获得了CR。AML患者的总体客观反应率（ORR）为11%。对于ALL患者，在第一和第二部分，VEN联合治疗的ORR为27%。单药治疗21天后的最佳反应是部分缓解，2例患者在加用1或2个周期的VEN加地塞米松-长春瑞滨-帕拉吉酶后获得CRi。在第二部分中，1名患者在使用1个周期的VEN和长春瑞滨-帕拉金酶后获得了CRi。在3/11（27%）名ALL患者和0名AML患者中观察到MRD阴性（<10-4个白血病细胞）。
VEN加CTx的耐受性良好，在患有重度治疗/难治性ALL或AML的小儿患者中没有意外的毒性反应。VEN单药治疗几乎没有因AE而停药或减量，也没有因VEN而产生的严重AE。有初步证据表明，VEN联合CTx对这一接受过大量治疗的人群（包括那些曾接受过造血干细胞移植的人群）具有疗效，这是值得注意的。进一步的入组、随访和相关的生物标志物分析正在进行。
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