细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）对于细胞周期调节和转录延伸至关重要。CDKs失调与不受控制的增殖和增加的生存率等癌症特征有关。CYC065是一种有效的、可口服的CDK2和CDK9的抑制剂。CDK9通过磷酸化RNA聚合酶II（RNAP II）的C端域（CTD）来调节基因的转录。通过抑制CDK9，CYC065抑制CDK9依赖的基因表达，并降低MCL1的水平，MCL1是一种关键的抗凋亡蛋白。
在首次人体研究中，CYC065通过每3周一次的4小时输液对晚期癌症患者进行治疗。在病人的外周血单核细胞（PBMCs）中，测定了与CYC065靶点抑制有关的生物标志物，如CDK9的直接底物RNAP II CTD Ser2的磷酸化，以及下游靶点的蛋白水平，如MCL1。13名患者中的11名在单次用药后观察到MCL1的持久抑制，推荐的2期剂量（RP2D）为192毫克/平方米。这13名患者中有5名达到了持续≥6个周期的稳定病情。
急性骨髓性白血病（AML）在通过强化或低强化治疗的初始治疗后经常复发。耐药性被认为是由于凋亡途径的失调。AML细胞经常上调BCL2家族的亲生存成员，如BCL2和MCL1，以避免凋亡。抑制MCL1引发了AML的快速凋亡，并治愈了受AML影响的小鼠。在临床前，CYC065在各种AML细胞系（包括有MLL重排的细胞系）和异种移植模型中显示出强大的抗肿瘤作用。Venetoclax在AML中具有适度的单药活性。MCL1依赖性似乎与venetoclax的耐药性相关。临床前研究证实了CYC065和venetoclax的协同作用，表明同时抑制BCL2和MCL1可能比单独抑制其中一个更有益。
基于上述理由，一项临床研究（NCT04017546）已经启动，评估CYC065与venetoclax联合治疗复发/难治性AML和MDS。CYC065将在第1天和第15天通过4小时的输液进行静脉注射，每4周与每日venetoclax联合使用。初始剂量升级为33%，然后在发生第一次剂量限制性毒性（DLT）时升级为25%。RP2D是指在第一个治疗周期中，至少有6名患者出现DLT时，少于三分之一的最高剂量水平。
符合条件的患者年龄≥18岁，既往接受过AML或MDS治疗，骨髓或外周血中的白细胞≥10%；需要有足够的骨髓、肾脏和肝脏功能。所有患者都将被要求参与药代动力学和药效学研究。将测定CYC065及其代谢物以及venetoclax的血浆水平。将收集PBMCs以评估MCL1水平和CDK9抑制的其他下游目标的磷酸化和蛋白水平。治疗将持续到疾病进展、不可接受的毒性或病人状况的变化使病人不符合进一步治疗的要求。实验室检查和骨髓抽吸/活检将根据标准标准进行评估反应。
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