描述
Natrecor®（奈西立肽）是一种新型药物，人B型利尿钠肽（hBNP）的无菌纯化制剂，使用重组DNA技术从大肠杆菌制备。 奈西立肽的分子量为3464g / mol，经验式为C143H244N50O42S4。 奈西立肽具有与内源性肽相同的32个氨基酸序列，其由心室心肌产生。
Natrecor被配制为rhBNP的柠檬酸盐，并且在无菌的一次性小瓶中提供。每个1.5毫克的小瓶含有白色至灰白色的冻干粉末，用于在重构后静脉内（IV）给药。每瓶冻干药物的定量组成为：奈西立肽1.58mg，甘露醇20.0mg，柠檬酸一水合物2.1mg，柠檬酸钠二水合物2.94mg。
行动机制
人BNP与血管平滑肌和内皮细胞的颗粒状鸟苷酸环化酶受体结合，导致鸟苷3’5′-环一磷酸（cGMP）的细胞内浓度增加和平滑肌细胞松弛。循环GMP作为第二信使扩张静脉和动脉。 Nesiritide已被证明可以放松分离的人动脉和静脉组织制剂，这些制剂与内皮素-1或α-肾上腺素能激动剂去氧肾上腺素预先收缩。
在人体研究中，奈西立肽对心力衰竭患者的肺毛细血管楔压（PCWP）和全身动脉压产生剂量依赖性降低。
在动物中，奈西立肽对心脏收缩性或心脏电生理学测量没有影响，如心房和心室有效难治性时间或房室结传导。
天然存在的心房利钠肽（ANP）是一种相关肽，可增加动物和人的血管通透性，并可降低血管内容量。尚未研究奈西立肽对血管通透性的影响。
药代动力学
在患有充血性心力衰竭（CHF）的患者中，通过输注或推注静脉内施用的Natrecor表现出来自血浆的双相性处置。 Natrecor的平均终末消除半衰期（t1 / 2）约为18分钟，并且与曲线下面积（AUC）的约2/3相关。平均初始消除阶段估计约为2分钟。在这些患者中，Natrecor中央室（Vc）的平均分布容积估计为0.073 L / kg，平均稳态分布容积（Vss）为0.19 L / kg，平均清除率（CL） ）约为9.2毫升/分钟/千克。在稳态下，血浆BNP水平从基线内源水平增加约3倍至6倍，Natrecor输注剂量范围为0.01至0.03μg/ kg / min。
消除
通过以下三种独立机制从人体BNP中清除，重要性降低：1）与细胞表面清除受体结合，随后细胞内化和溶酶体蛋白水解; 2）通过内肽酶（例如中性内肽酶）对肽进行蛋白水解切割，所述内肽酶存在于血管腔表面上; 3）肾过滤。
特殊人群
虽然Natrecor部分通过肾脏清除被消除，但临床数据表明肾功能不全患者不需要调整剂量。 Natrecor对PCWP，心脏指数（CI）和收缩压（SBP）的影响在慢性肾功能不全患者（基线血清肌酐范围为2 mg / dL至4.3 mg / dL）和患者中无显着差异。肾功能正常。进行人口药代动力学（PK）分析以确定人口统计学和临床变量对PK参数的影响，表明Natrecor的清除率与体重成正比，支持给予Natrecor的体重调整剂量（即，以μg/给药） kg / min（基础）。年龄，性别，种族/民族，基线内源性hBNP浓度，CHF严重程度（如基线PCWP，基线C1或纽约心脏病协会[NYHA]分类所示）或同时给予ACE抑制剂对清除率没有显着影响。
伴随药物的影响
Natrecor与依那普利的共同给药对Natrecor的PK没有显着影响。尚未评估Natrecor与其他IV血管扩张剂如硝酸甘油，硝普钠，米力农或IV ACE抑制剂共同给药的PK效应。在临床研究期间，Natrecor与其他药物同时使用，包括：利尿剂，地高辛，口服ACE抑制剂，抗凝血剂，口服硝酸盐，他汀类药物，III类抗心律失常药，β-受体阻滞剂，多巴酚丁胺，钙通道阻滞剂，血管紧张素II受体拮抗剂，以及多巴胺。虽然没有专门评估PK相互作用，但似乎没有证据表明任何临床上显着的PK相互作用。
药效学
Natrecor的推荐给药方案是2μg/ kg静脉推注，然后静脉内输注剂量为0.01μg/ kg / min。采用这种给药方案，在推注后15分钟内达到PCWP减少的3小时效果的60％，在1小时内达到3小时效果的95％。在15分钟内达到对SBP减少的3小时影响的大约百分之七十。 Natrecor的血液动力学效应的起效和抵消的药效学（PD）半衰期比18分钟的PK半衰期预测的更长。例如，在VMAC（急性充血性心力衰竭管理中的血管舒张）试验中出现症状性低血压的患者中，在约60分钟内观察到停止或减少Natrecor剂量后SBP恢复至基线值的一半。当输注更高剂量的Natrecor时，低血压的持续时间有时是几个小时。
临床试验
Natrecor已经在10项临床试验中进行了研究，其中包括941名CHF患者（NYHA II-III级61％，NYHA IV级36％;平均年龄60岁，女性28％）。有5项随机，多中心，安慰剂或主动对照研究（比较药物包括硝酸甘油，多巴酚丁胺，米力农，硝普钠或多巴胺），其中772例失代偿性CHF患者连续输注Natrecor，剂量范围为0.01至0.03微克/千克/分钟。 （参见“不良反应”部分，了解剂量范围从推荐剂量到0.03μg/ kg / min的不良事件的相对频率）。在这些患者中，大多数（n = 541,70％）接受Natrecor输注至少24小时; 371（48％）收到Natrecor 24-48小时，170（22％）收到Natrecor超过48小时。
在对照试验中，Natrecor单独使用或与其他标准疗法联合使用，包括利尿剂（79％），地高辛（62％），口服ACE抑制剂（55％），抗凝血剂（38％），口服硝酸盐（32％） ，他汀类药物（18％），III类抗心律失常药（16％），β-受体阻滞剂（15％），多巴酚丁胺（15％），钙通道阻滞剂（11％），血管紧张素II受体拮抗剂（6％）和多巴胺（ 4％）。 Natrecor已被广泛的患者研究，包括老年人（42％> 65岁），女性（30％），少数民族（26％黑人）和有高血压等重大疾病史的患者（67 ％），既往心肌梗死（50％），糖尿病（44％），心房颤动/颤动（34％），非持续性室性心动过速（25％），室性心动过速/纤颤（12％），收缩功能保留（9％）和Natrecor开始前不到7天的急性冠状动脉综合征（4％）。
VMAC（急性充血性心力衰竭管理中的血管舒张）试验是一项随机，双盲研究，共489名患者（246名需要右心导管的患者，243名无右心导管的患者）需要住院治疗由于急性失代偿的CHF导致休息。该研究比较了Natrecor，安慰剂和静脉注射硝酸甘油在加入背景治疗（IV和口服利尿剂，非IV心脏药物，多巴酚丁胺和多巴胺）时的作用。不排除急性冠状动脉综合征，保留的收缩功能，心律失常和肾功能不全的患者。研究的主要终点是PCWP从基线的变化和患者呼吸困难的基线变化，3小时后评估。由于奈西立肽相对较长（与硝酸甘油相比）PK和PD半衰期，因此也密切关注低血压的发生和持续存在。
在大约60秒内以2-μg/ kg推注施用Natrecor，然后以0.01μg/ kg / min的连续固定剂量输注。在3小时安慰剂对照期后，接受安慰剂的患者用Natrecor或硝酸甘油进行双盲活性治疗。硝酸甘油的剂量由医生自行决定。
如果PCWP≥20mm Hg且SBP≥100，则在使用Natrecor治疗的VMAC试验（124名患者中的62名）中的一部分患者允许在治疗的前3小时后Natrecor剂量增加。 mm Hg。每3小时允许剂量增加1μg/ kg推注，然后增加输注剂量0.005μg/ kg / min，直至最大剂量0.03μg/ kg / min。总体而言，该子集中的23名患者在VMAC试验中增加了Natrecor剂量。
在第二项双盲研究中，127名需要住院治疗症状性CHF的患者被随机分配到安慰剂或两种剂量的Natrecor中的一种（0.015μg/ kg / min，然后静脉推注0.3μg/ kg，0.03μg/ kg） / min之前的IV推注为0.6μg/ kg）。试验的主要终点是PCWP从基线到6小时的变化，但也检查了对症状的影响。
对症状的影响
在VMAC研究中，接受Natrecor治疗的患者报告3小时呼吸困难的改善程度大于接受安慰剂治疗的患者（p = 0.034）。
在剂量反应研究中，接受两种剂量的Natrecor的患者报告在6小时时呼吸困难比接受安慰剂的患者有更大的改善。
对血流动力学的影响
在VMAC试验中，246名患者监测PCWP，右心房压（RAP），CI和其他血液动力学变量。在开始Natrecor输注的15分钟内平均PCWP降低，在输注的前60分钟内达到3小时的大部分效果（参见药效学）。
在一些研究中，在撤回Natrecor后测量血液动力学参数。停止使用Natrecor后，PCWP在2小时内恢复到基线的10％以内，但没有观察到反弹增加到基线状态以上的水平。在临床试验中，也没有证据表明对Natrecor的血液动力学影响进行了快速耐受。
VMAC研究不能与硝酸甘油进行充分的有效性比较。在这项试验中，硝酸甘油组使用熟悉的疗法和方案提供了一个粗略的里程碑。
对尿量的影响
在VMAC试验中，利尿剂的使用不受限制，硝酸甘油和Natrecor组在最初24小时内体积状态（输出减去输入）的平均变化相似：1279±1455 mL和1257±1657 mL，分别。
适应症和用法
Natrecor（奈西立肽）适用于急性失代偿性充血性心力衰竭患者的静脉内治疗，这些患者在休息或活动极少时有呼吸困难。在该人群中，使用Natrecor可降低肺毛细血管楔压并改善呼吸困难。
禁忌症
Natrecor禁用于对其任何成分过敏的患者。对于心源性休克患者或收缩压<90 mm Hg的患者，Natrecor不应作为主要治疗方法。
警告
怀疑患有或已知心脏充盈压低的患者应避免给予Natrecor。
注意事项
一般：蛋白质药物或大肠杆菌衍生产品的肠外给药应采取适当的预防措施，以防过敏或不良反应。 Natrecor没有报告严重的过敏或过敏反应。
对于血管舒张剂不适合的患者，不推荐使用Natrecor，例如有明显瓣膜狭窄，限制性或阻塞性心肌病，缩窄性心包炎，心包填塞或其他心输出量取决于静脉回流的病症，或疑似患者心脏充盈压低。 （参见“禁忌症”。）
肾脏：Natrecor可能影响易感个体的肾功能。在患有严重心力衰竭且肾功能可能取决于肾素 – 血管紧张素 – 醛固酮系统活性的患者中，用Natrecor治疗可能与氮质血症有关。当Natrecor以高于0.01μg/ kg / min（0.015和0.030μg/ kg / min）的剂量开始时，与标准疗法相比，血清肌酐升高的速度高于基线，尽管急性肾功能衰竭和需要率透析没有增加。在VMAC试验的30天随访期间，硝酸甘油组中的5名患者（2％）和Natrecor组中的9名患者（3％）需要首次透析。
心血管：Natrecor可能引起低血压。在VMAC试验中，给予推荐剂量（2μg/ kg推注，然后输注0.01μg/ kg / min）或可调剂量的患者，Natrecor的前24小时症状性低血压的发生率相似（4％） ）和静脉注射硝酸甘油（5％）。然而，当发生低血压时，Natrecor（平均持续时间为2.2小时）的症状性低血压持续时间长于硝酸甘油（平均持续时间为0.7小时）。在早期试验中，当Natrecor开始时的剂量高于2-μg/ kg推注，然后输注0.01-μg/ kg / min（即0.015和0.030μg/ kg / min之前进行小推注），更多的低血压事件和这些事件的强度和持续时间更长。他们也更常出现症状和/或更可能需要医疗干预（参见不良反应）。 Natrecor应仅在可以密切监测血压的环境中给药，并且应该降低Natrecor的剂量或在发生低血压的患者中停用药物（参见给药说明）。在基线血压<100 mm Hg的患者中，症状性低血压的发生率可能会增加，而在这些患者中应谨慎使用Natrecor。将Natrecor与可能导致低血压的其他药物联合使用可能会增加低血压的可能性。例如，在使用Natrecor或硝酸甘油治疗的患者的VMAC试验中，接受口服ACE抑制剂的患者的症状性低血压发生率为6％，而未接受口服ACE抑制剂的患者的症状性低血压发生率为1％。口服ACE抑制剂。
药物相互作用：虽然许多伴随药物用于临床试验，但没有进行专门检查与Natrecor潜在药物相互作用的试验。除了接受口服ACE抑制剂的患者中症状性低血压的增加外，未检测到药物相互作用（参见预防措施，心血管）。
尚未评估Natrecor与IV血管扩张剂如硝酸甘油，硝普钠，米力农或IV ACE抑制剂的共同给药（这些药物在临床试验中未与Natrecor共同给药）。
癌变，诱变，生育能力受损：尚未对动物进行长期研究以评估致死潜力或对Natrecor的生育能力的影响。当用于体外细菌细胞测定（Ames测试）时，Natrecor没有增加突变的频率。没有进行其他遗传毒性研究。
上表中未列出的不良事件发生在接受任何上述Natrecor剂量的患者中至少1％包括：心动过速，心房颤动，房室结传导异常，导管疼痛，发热，注射部位反应，混乱，感觉异常，嗜睡，震颤，咳嗽加重，咯血，呼吸暂停，肌酐升高，出汗，瘙痒，皮疹，腿抽筋，弱视，贫血。所有报告的事件（至少1％）都包括在内，除了那些已经列出的事件，那些过于笼统而无法提供信息的事件，以及那些与使用该药物无关的因素，因为它们与所治疗的病症有关或在治疗中非常常见人口。
在安慰剂和主动对照临床试验中，Natrecor与心房或室性快速性心律失常的增加无关。在安慰剂对照试验中，Natrecor和安慰剂患者的VT发生率为2％。在PRECEDENT（使用多巴酚丁胺或Natrecor治疗的心脏异位的前瞻性随机评估）试验中，比较了Natrecor（n = 163）和多巴酚丁胺（n = 83）对失代偿CHF患者现有室性心律失常的激发或恶化的影响。使用Holter监测。与基线24小时Holter胶带相比，用Natrecor（0.015和0.03μg/ kg / min，无初始推注）治疗24小时不会加重预先存在的VT或室性早搏的频率。
临床实验室
在PRECEDENT试验中，Natrecor 0.015-μg/ kg / min组（17％）和Natrecor 0.03-μg/ kg / min时，第14天血清肌酐升高至> 0.5 mg / dL以上的发生率更高。组（19％）比标准治疗组（11％）。在VMAC试验中，到第30天，肌酐升高至基线以上> 0.5 mg / dL的发生率在Natrecor中为28％和21％（2μg/ kg推注后接0.010μg/ kg / min）和硝酸甘油组， 分别。
对死亡率的影响
在VMAC试验中，接受Natrecor和硝酸甘油的患者在6个月时的死亡率分别为25.1％（95％置信区间，20.0％至30.5％）和20.8％（95％置信区间，15.5％至26.5％）。 。在所有对照试验中，Natrecor和活性对照（包括硝酸甘油，多巴酚丁胺，硝普钠，米力农，氨力农和多巴胺）患者的死亡率分别为21.5％和21.7％。
药物过量
没有关于人类过量使用的数据。预期的反应是过度低血压，应该停止或减少药物治疗（见预防措施）和适当的措施。
剂量和给药
Natrecor（奈西立肽）仅用于静脉注射。管理Natrecor超过48小时的经验有限。在Natrecor给药期间应密切监测血压。
如果在给予Natrecor期间发生低血压，应减少或停止剂量，并开始其他支持血压的措施（静脉输液，体位变化）。在VMAC试验中，当出现症状性低血压时，停止使用Natrecor，并且一旦患者稳定，随后可以以减少30％（不进行推注给药）的剂量重新开始。由于Natrecor引起的低血压可能会延长（长达数小时），因此在重新启动药物之前可能需要一段时间的观察。
制备
1.加入5毫升稀释液，重新配制一瓶1.5毫升的Natrecor。
预填充的250毫升塑料静脉注射袋，含有所选的稀释剂。建议使用以下不含防腐剂的稀释剂进行复溶：5％葡萄糖注射液（D5W），USP; 0.9％氯化钠注射液，USP; USP，5％右旋糖和0.45％氯化钠注射液，USP，或5％葡萄糖和0.2％氯化钠注射液。
2.不要摇动小瓶。轻轻摇动小瓶，使包括塞子在内的所有表面与稀释剂接触，以确保完全重构。仅使用透明，基本无色的溶液。
3.取出重构的Natrecor小瓶的全部内容物，并加入250-mL塑料IV袋中。这将产生浓度为约6μg/ mL的Natrecor的溶液。静脉注射袋应倒置几次，以确保溶液完全混合。
4.在24小时内使用重构溶液，因为Natrecor不含抗菌防腐剂。在溶液和容器允许的情况下，应在给药前肉眼检查肠外药物产品的颗粒物和变色。根据美国药典（USP），重组的Natrecor小瓶可以保留在受控室温（20-25°C; 68-77°F），也可以冷藏（2-8°C; 36-46°F）长达24小时。
给药说明
Natrecor的推荐剂量是2μg/ kg的IV推注，然后以0.01μg/ kg / min的剂量连续输注。不应以高于推荐剂量的剂量开始使用Natrecor。
在连接到患者的血管通路端口之前并且在施用推注或开始输注之前，用输注25mL灌注IV管。
推注然后输注：在制备输液袋后，如前所述，从Natrecor输液袋中取出推注容积（见下表），并通过管中的IV端口在约60秒内给药。在推注给药后，立即以0.1mL / kg / hr的流速注入Natrecor。这将提供0.01μg/ kg / min的Natrecor输注剂量。
计算适当的推注量和输注流量来提供
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