1适应症和用法
DUAVEE适用于有子宫的女性：
1.1治疗与更年期相关的中度至严重血管舒缩症状
1.2预防绝经后骨质疏松症
1.3使用的重要限制
使用DUAVEE的最短持续时间与治疗目标和风险相一致
个别女人。 应根据临床情况定期对绝经后妇女进行定期重新评估，以确定是否仍需要治疗。
当处方仅用于预防绝经后骨质疏松症时，治疗应该仅适用于有骨质疏松症和非雌激素风险的女性
药物应该仔细考虑。
2剂量和用法
2.1中度至重度血管舒缩症状的治疗
绝经
推荐剂量是每日一片DUAVEE片剂。
2.2预防绝经后骨质疏松症
推荐剂量是每日一片DUAVEE片剂。
2.3一般剂量信息
每天吃一次DUAVEE，不考虑饭菜。平板电脑应该整个吞下。
2.4补充钙和维生素D的建议
服用DUAVEE预防绝经后骨质疏松症的女性如果每日摄入量不足，应在饮食中补充钙和/或维生素D.
2.5错过剂量的管理说明
如果错过剂量的DUAVEE，请指示患者在记住后立即服用，除非几乎是下次预定剂量的时间。他们不应该同时服用两剂。
2.6用于肾功能不全患者
DUAVEE的药代动力学尚未在肾功能不全患者中进行评估。不建议在肾功能不全患者中使用[见特殊人群使用（8.6）和临床药理学（12.3）]。
2.7在老年人中的使用
DUAVEE尚未在75岁以上的女性中进行过研究。不建议在75岁以上的女性中使用。
3剂量形式和强度
DUAVEE（共轭雌激素/巴多昔芬）片剂，0.45mg / 20mg是椭圆形，双凸面，粉红色片剂，一面用黑色墨水标记为“0.45 / 20”。
4禁忌症
DUAVEE禁用于有下列任何一种情况的女性：
未确诊的子宫异常出血
已知，疑似或既往有乳腺癌病史
已知或怀疑雌激素依赖性肿瘤
活动性深静脉血栓形成，肺栓塞或这些病症的病史
活动性动脉血栓栓塞性疾病（例如，中风，心肌梗塞）或这些条件的历史
对雌激素，巴西多昔芬或过敏的超敏反应（例如，过敏反应，血管神经性水肿）
任何成分
已知肝脏损害或疾病
已知蛋白C，蛋白S或抗凝血酶缺乏症或其他已知的血栓形成疾病
怀孕，可能怀孕的妇女和哺乳期的母亲。给孕妇服用DUAVEE可能会造成胎儿伤害。
了解对胎儿的潜在危害
5警告和注意事项
5.1含有孕激素，雌激素或雌激素激动剂/拮抗剂的药物
DUAVEE含有结合雌激素和bazedoxifene，一种雌激素激动剂/拮抗剂。服用DUAVEE的女性不应服用孕激素，其他雌激素或其他雌激素激动剂/拮抗剂。
5.2心血管疾病
已知雌激素激动剂/拮抗剂（包括巴多昔芬，DUAVEE的组分）和雌激素会增加VTE的风险。
据报道，单独使用雌激素治疗可增加卒中和DVT的风险。如果发生或怀疑任何这些，应立即停止使用DUAVEE。
应妥善管理动脉血管疾病（例如，高血压，糖尿病，烟草使用，高胆固醇血症和肥胖）和/或VTE（例如，个人病史或VTE，肥胖和系统性红斑狼疮的家族史）的危险因素。
行程
在WHI雌激素单独亚组研究中，与接受安慰剂的同一年龄组的女性相比，单独接受每日结合雌激素（CE）（0.625 mg）的50至79岁女性的卒中风险有统计学意义上的显着增加（45 vs.每10,000名妇女年中33人）。风险的增加在第1年得到证实并持续存在[见临床研究（14.5）]。
50至59岁女性的亚组分析表明，接受共轭雌激素（0.625 mg）的女性与接受安慰剂的女性相比，卒中风险没有增加（18对21 / 10,000女性 – 年）。
如果发生或怀疑中风，应立即停用DUAVEE [见禁忌症（4）]。
冠状动脉心脏疾病
在WHI雌激素单独亚组研究中，与安慰剂相比，单独接受雌激素治疗的女性对冠心病（CHD）事件（定义为非致死性心肌梗死，无症状心肌梗死或冠心病死亡）没有总体影响[见临床研究（参见临床研究） 14.5）]。
50至59岁女性的亚组分析显示，绝经后少于10年的女性CHD事件（CE [0.625 mg] – 单独与安慰剂相比）在统计学上无显着性下降（8对16 / 10,000女性 – 年）。
静脉血栓栓塞症（VTE）
在WHI雌激素单独亚组研究中，与接受每日结合雌激素（0.625 mg）的女性相比，VTE [DVT和肺栓塞（PE）]的风险增加
安慰剂（30对22每10,000女性年），虽然只增加了DVT的风险
达到统计学显着性（23对15 / 10,000女性 – 年）。前2年证实了VTE风险的增加[见临床研究（14.5）]。
如果可行，DUAVEE应在手术前至少4至6周停用，并与血栓栓塞风险增加或长期固定期间相关。因为固定会增加静脉血栓栓塞事件的风险而不依赖于治疗，所以应在长期固定之前和期间（例如，术后恢复，长时间卧床休息）停用DUAVEE，并且仅在患者完全走动后才应恢复DUAVEE治疗。此外，应建议服用DUAVEE的女性在长时间固定旅行期间定期移动。
5.3恶性肿瘤
子宫内膜癌
据报道，在患有子宫的妇女中使用无对抗雌激素治疗会增加子宫内膜癌的风险。报道的子宫内膜癌风险无人反对雌激素使用者比非使用者大约多2至12倍，并且似乎依赖于治疗持续时间和雌激素剂量。大多数研究表明，使用雌激素的风险不会超过1年。最大的风险似乎与长期使用有关，5至10年或更长时间的治疗风险增加15至24倍。在停止雌激素治疗后，这种风险已持续至少8至15年。
DUAVEE含有雌激素激动剂/拮抗剂。该组分降低了结合雌激素组分可能发生的子宫内膜增生的风险。子宫内膜增生可能是子宫内膜癌的前兆。服用DUAVEE的女性不应服用额外的雌激素，因为这可能会增加子宫内膜增生的风险。
所有服用DUAVEE的女性的临床监测都很重要。应采取适当的诊断措施，包括指示的随机或随机子宫内膜取样，以排除未确诊的持续性或复发性异常生殖器出血的绝经后妇女的恶性肿瘤。
乳腺癌
提供有关单独使用雌激素的乳腺癌信息的最重要的随机临床研究是每日结合雌激素（0.625 mg）的WHI亚组研究。在WHI雌激素单独亚组研究中，平均随访7。1年后，每日结合雌激素（0.625 mg） – 单独与浸润性乳腺癌风险增加无关（相对风险[RR] 0.80）。
据报道，单独使用雌激素会导致需要进一步评估的异常乳房X线照片的增加。 DUAVEE治疗对乳腺癌风险的影响尚不清楚。
所有女性都应该接受医疗保健提供者的年度乳房检查，并每月进行乳房自我检查。此外，应根据患者年龄，危险因素和之前的乳房X光检查结果安排乳房X线照相术检查。
在一些流行病学研究中，仅使用雌激素产品，特别是使用5年或更长时间，与卵巢癌风险增加有关。然而，与风险增加相关的暴露持续时间在所有流行病学研究中并不一致，有些报告没有关联。 DUAVEE治疗对卵巢癌风险的影响尚不清楚。
5.4可能的痴呆症
在WHIMS单独的WHI辅助研究中，将2,947名65至79岁的子宫切除女性的人群随机分配到每日CE（0.625 mg） – 单独或安慰剂组。
平均随访5。2年后，单独使用雌激素组的28名女性和安慰剂组的19名女性被诊断为可能患有痴呆症。单用CE与安慰剂相比，可能性痴呆的相对风险为1.49（95％CI，0.83-2.66）。单独CE与安慰剂相比，可能性痴呆的绝对风险为37，而每10,000个女性年为25例[见特殊人群中使用（8.5）和临床研究（14.6）]。
5.5胆囊疾病
据报道，接受雌激素治疗的绝经后妇女需要手术治疗的胆囊疾病风险增加2至4倍。
5.6视觉异常
据报道，接受雌激素治疗的患者出现视网膜血管血栓形成。如果突然部分或完全丧失视力，或突然出现突眼，复视或偏头痛，则停止服用待检查。如果检查发现视乳头水肿或视网膜血管病变，应永久停用DUAVEE。
5.7血压升高
在收到雌激素的妇女的少数病例报告中，血压的大幅增加归因于对雌激素的特异反应。在一项大型，随机，安慰剂对照的临床研究中，未发现雌激素对血压的广泛影响。
5.8高甘油三酯血症
在预先存在高甘油三酯血症的女性中，用雌激素治疗可能与血浆甘油三酯升高导致胰腺炎有关。如果发生胰腺炎，请考虑停用DUAVEE。
5.9肝功能损害和胆汁淤积性黄疸的既往史
DUAVEE尚未在肝功能受损或既往胆汁淤积性黄疸史的女性中进行过研究。
在肝功能受损的女性中，雌激素可能代谢不良。
平均而言，与对照组相比，单独使用巴泽多昔芬治疗的肝功能损害的女性总体暴露增加了4.3倍[见特殊人群中使用（8.7）和临床药理学（12.3）]。
对于有过去使用雌激素或怀孕的胆汁淤积性黄疸病史的妇女，应谨慎行事;如果再次发生，应停止使用DUAVEE。 DUAVEE在肝功能损害患者中的使用是禁忌的[见禁忌症（4）]。
5.10甲状腺功能减退症
雌激素给药导致甲状腺结合球蛋白（TBG）水平升高。甲状腺功能正常的女性可以通过增加甲状腺激素来弥补TBG的增加，从而将游离T4和T3血清浓度保持在正常范围内。依赖甲状腺激素替代治疗且接受雌激素治疗的女性可能需要增加甲状腺替代治疗剂量。这些女性应监测其甲状腺功能，以便将其游离甲状腺激素水平维持在可接受的范围内。
5.11液体保留
雌激素可能会导致一定程度的液体潴留。因此，患有可能受该因素影响的病症的患者，例如心脏功能障碍或肾功能损害，需要在处方雌激素时仔细观察。不建议在肾功能不全患者中使用DUAVEE [见特殊人群中使用（8.6）]。
5.12低钙血症
对于甲状旁腺功能减退症患者，应谨慎使用雌激素治疗，因为可能会发生雌激素引起的低钙血症。
5.13遗传性血管性水肿
外源性雌激素可能会加重遗传性血管性水肿的女性血管性水肿的症状。
5.14其他条件的恶化
雌激素可能导致哮喘，糖尿病，癫痫，偏头痛或卟啉症，系统性红斑狼疮和肝血管瘤的恶化，并应在患有这些疾病的女性中谨慎使用。
5.15绝经前妇女
没有迹象表明绝经前使用DUAVEE。 DUAVEE在绝经前妇女中的有效性和安全性尚未确定，不建议使用。
5.16实验室测试
血清促卵泡激素（FSH）和雌二醇水平尚未证实可用于治疗中度至重度血管舒缩症状。
5.17药物 – 实验室测试相互作用
加速凝血酶原时间，部分促凝血酶原激酶时间和血小板聚集时间;血小板计数增加;增加的因子II，VII抗原，VIII抗原，VIII凝血活性，IX，X，XII，VII-X复合物，II-VII-X复合物和β-血栓球蛋白;抗凝血酶Xa和抗凝血酶III水平降低，抗凝血酶III活性降低;纤维蛋白原和纤维蛋白原活性水平升高;增加纤溶酶原抗原和活性。
增加的甲状腺结合球蛋白（TBG）导致循环总甲状腺激素增加，通过蛋白质结合碘（PBI），T4水平（通过柱或通过放射免疫测定）或通过放射免疫测定的T3水平测量。 T3树脂吸收减少，反映了TBG升高。游离T4和游离T3浓度不变。接受甲状腺替代治疗的女性可能需要更高剂量的甲状腺激素。
其他结合蛋白可以在血清中升高，例如，皮质类固醇结合球蛋白（CBG），性激素结合球蛋白（SHBG），分别导致总循环皮质类固醇和性类固醇的增加。可以降低游离激素浓度，例如睾酮和雌二醇。可以增加其他血浆蛋白（血管紧张素原/肾素底物，α-1-抗胰蛋白酶，血浆铜蓝蛋白）。
增加血浆高密度脂蛋白（HDL）和HDL2胆固醇亚组分浓度，降低低密度脂蛋白（LDL）胆固醇浓度，增加甘油三酯水平。
葡萄糖耐量降低。
6不良反应
在标签的其他部分中更详细地讨论了以下不良反应：
心血管疾病[见警告和注意事项（5.2）]·恶性肿瘤[见警告和注意事项（5.3）]
胆囊疾病[见警告和注意事项（5.5）]
高甘油三酯血症[见警告和注意事项（5.8）]
6.1临床试验经验
由于临床试验是在各种条件下进行的，因此在药物临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的比率进行比较，并且可能无法反映临床实践中观察到的比率。
结合雌激素/巴多昔芬的安全性在4个3期临床试验中进行评估，持续时间为12周至24个月，并且招募了6,210名绝经后年龄为40至75岁的女性（平均年龄55岁）。共有1,224名患者接受了DUAVEE治疗，1,069名患者接受了安慰剂治疗。参加研究1和2的女性每天接受钙（600-1200毫克）和维生素D（200-400 IU），而研究3和4中的女性不接受钙和维生素D补充作为方案的一部分。
DUAVEE组的全因死亡率为0.0％，安慰剂组为0.2％。 DUAVEE组严重不良反应发生率为3.5％，安慰剂组为4.8％。由于不良反应退出治疗的患者百分比在DUAVEE组为7.5％，在安慰剂组为10.0％。导致停药的最常见不良反应是热潮红，腹痛和恶心。表1列出了DUAVEE治疗女性比安慰剂更常见的不良反应（发生率≥5％）。
静脉血栓栓塞：在DUAVEE的临床研究中，所有治疗组的静脉血栓栓塞（深静脉血栓形成，肺栓塞和视网膜静脉血栓形成）的报告率都很低。据报道，使用DUAVEE治疗的患者为0.0％，安慰剂治疗组为0.1％，静脉血栓栓塞的不良反应。由于两组的事件发生率较低，因此不可能得出静脉的风险
DUAVEE的血栓栓塞与其他雌激素治疗的血栓栓塞不同[见警告和注意事项（5.2）]。
7药物相互作用
没有与DUAVEE进行药物相互作用研究。使用DUAVEE的结合雌激素或巴西多昔芬组分进行的体外和体内研究以及临床研究的结果如下：
7.1细胞色素P450（CYP）
体外和体内研究表明，雌激素部分地被细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢。因此，CYP3A4的诱导剂或抑制剂可能影响雌激素药物代谢。 CYP3A4的诱导物，例如圣约翰草（贯叶连翘）制剂，苯巴比妥，卡马西平和利福平，可降低雌激素的血浆浓度，可能导致治疗效果和/或子宫出血特征的变化减少。
CYP3A4的抑制剂，例如红霉素，克拉霉素，酮康唑，伊曲康唑，利托那韦和葡萄柚汁，可能增加结合雌激素的暴露，导致子宫内膜增生的风险增加。因此，对于与DUAVEE同时给药的慢性给药的CYP3A4抑制剂（> 30天），需要适当的诊断措施，包括定向或随机子宫内膜取样，当时有症状和体征指示。
应进行子宫内膜增生，以排除未确诊持续或复发性异常生殖器出血的绝经后妇女的恶性肿瘤。
Bazeoxifene经历很少或没有细胞色素P450（CYP）介导的代谢。 Bazeoxifene不诱导或抑制主要CYP同工酶的活性。体外数据表明，巴西多昔芬不太可能通过CYP介导的代谢与共同给药的药物相互作用。
7.2尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶（UGT）
Bazeoxifene通过肠道和肝脏中的UGT酶进行代谢。通过同时使用已知诱导UGT的物质，例如利福平，苯巴比妥，卡马西平和苯妥英，可以增加巴西多昔芬的代谢。巴西多昔芬暴露的减少可能与子宫内膜增生的风险增加有关。应采取适当的诊断措施，包括指示的随机或随机子宫内膜取样，以排除未确诊的持续性或复发性异常生殖器出血的绝经后妇女的恶性肿瘤。
7.3阿托伐他汀
对健康的绝经后妇女同时给予巴西多昔芬（每日40毫克）和阿托伐他汀（20毫克，单剂量）不影响巴多昔芬，阿托伐他汀或其活性代谢物的药代动力学。
8用于特定人群
8.1怀孕
妊娠类别X [见禁忌症（4）]
DUAVEE不得用于怀孕或可能怀孕的女性。
没有对动物进行研究以评估结合雌激素/巴多昔芬对生殖的影响。
以母体毒性剂量³1mg/ kg /天给予大鼠的巴泽多昔芬（20mg剂量的曲线下人体面积（AUC）的³0.3倍）导致活胎数减少和/或胎儿体重减少。没有观察到胎儿发育异常。在用巴西多昔芬治疗的怀孕兔进行的研究中，流产和心脏（室间隔缺损）和骨骼系统（骨化延迟，畸形或未对准的骨骼，主要是脊柱和颅骨）的发病率增加，胎儿的异常存在于母体毒性剂量为³0.5毫克/千克/天（20毫克剂量时人体AUC的2倍）。
8.3护理母亲
哺乳期妇女不应使用DUAVEE [见禁忌症（4）]。目前尚不清楚这种药物是否在人乳中排泄。已经在接受结合雌激素的母亲的乳汁中鉴定出可检测量的雌激素。已经证明给哺乳母亲施用雌激素会降低乳汁的数量和质量。
8.4儿科用途
DUAVEE不适用于儿童[见适应症和用法（1）]。
8.5老年人使用
不建议将DUAVEE用于75岁以上的女性[见剂量和给药方法（2.7）和临床药理学12.3）]。
8.8用于体重指数（BMI）> 27 kg / m2的女性
BMI> 27 kg / m2的女性预测巴西多昔芬暴露减少17％
接受DUAVEE治疗的3期临床研究中女性总数，
4.60％（n = 224）为65岁及以上。 DUAVEE未在75岁及以上的女性中接受过研究。 65-74岁的女性与年轻女性之间没有观察到安全性或有效性的总体差异，其他报道的临床经验未发现老年女性与年轻女性之间的反应差异，但不能排除一些老年女性的敏感性。 。
使用每日结合雌激素（0.625 mg）的妇女健康倡议记忆辅助研究报告了65岁以上女性可能患痴呆症的风险增加[见临床研究（14.6）]。
8.6肾功能损害
DUAVEE不建议用于肾功能不全患者[见剂量和给药方法（2.6）和临床药理学（12.3）]。
尚未评估DUAVEE的药代动力学，安全性和有效性。
8.7肝功能损害
DUAVEE禁用于肝功能损害患者[见禁忌症（4）和临床药理学（12.3）]。
DUAVEE的药代动力学，安全性和有效性尚未在肝功能损害的女性中进行评估。在单独使用巴西多昔芬20 mg的药代动力学研究中，与健康女性相比，轻度肝功能损害（Child Pugh A级）女性的巴西多昔芬的Cmax和AUC分别增加了67％和143％。在中度肝功能损害的女性中，巴泽多昔芬的Cmax和AUC分别增加了32％和109％（Child Pugh B级）。在患有严重肝功能损害的女性（Child Pugh C级）中，巴西多昔芬的Cmax和AUC分别增加了20％和268％。
在患有肝损伤的女性中没有进行使用结合雌激素的药代动力学研究。
（N = 144）与给予DUAVEE后BMI≤27kg / m2（N = 93）的患者相比，基于群体药代动力学模型，使用来自四项1期研究的数据。巴西多昔芬暴露的减少可能与子宫内膜增生的风险增加有关。无论BMI如何，都应采取适当的诊断措施，包括指示的随机或随机子宫内膜取样，以排除未确诊的持续性或复发性异常生殖器出血的绝经后妇女的恶性肿瘤。
痴呆（主要结果）的影响。
平均随访5。2年后，单独使用结合雌激素与安慰剂相比，可能性痴呆的相对风险为1.49（95％CI，0.83-2.66）。单独使用共轭雌激素与安慰剂相比，可能痴呆的绝对风险为37，而每10,000个女性年为25例。本研究中定义的可能性痴呆包括阿尔茨海默病（AD），血管性痴呆（VaD）和混合型（具有AD和VaD的特征）。治疗组和安慰剂组中最常见的可能性痴呆分类是AD。由于辅助研究是在65至79岁的女性中进行的，因此不清楚这些研究结果是否适用于年轻的绝经后妇女[见警告和注意事项（5.4）和特定人群中的使用情况（8.5）]。
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