完整的预定信息
警告：NEPHROGENIC系统纤维化（NSF）
基于钆的造影剂（GBCA）增加了药物消除受损患者的NSF风险。避免在这些患者中使用GBCA，除非诊断信息是必要的，并且在非对比MRI或其他方式下不可用。 NSF可能导致影响皮肤，肌肉和内脏器官的致命或衰弱的纤维化。
患有NSF的风险在以下患者中最高：
– 慢性，严重肾脏疾病（GFR <30 mL / min / 1.73m2），或 – 急性肾损伤。
筛查患者的急性肾损伤和其他可能降低肾功能的疾病。对于有长期肾功能降低风险的患者（例如年龄> 60岁，高血压，糖尿病），通过实验室检测估计肾小球滤过率（GFR）（5.1）。
对于NSF风险最高的患者，不要超过建议的DOTAREM剂量，并在重新给药前留出足够的时间从体内消除药物[见警告和注意事项（5.1）]。
适应症和用法
DOTAREM是一种基于钆的造影剂，适用于成人和儿童患者（2岁及以上）的脑（颅内），脊柱和相关组织的磁共振成像（MRI）静脉注射，以检测和可视化中断的区域。 血脑屏障（BBB）和/或血管异常。
剂量和用法
2.1给药指南
对于成人和儿童患者（2岁及以上），推荐剂量的DOTAREM为0.2 mL / kg（0.1 mmol / kg）体重，以手动或动力注射器静脉推注给药，流速约为2 成人为mL /秒，儿科患者为1-2 mL /秒。 表1提供了重量调整的剂量体积。
为了确保完全注射DOTAREM，注射后可以进行生理盐水冲洗。 对比剂MRI可在DOTAREM注射后立即开始。
2.2药物处理
在给药前目视检查DOTAREM的颗粒物质。如果存在颗粒物质或容器出现损坏，请勿使用溶液。 DOTAREM应该是透明，无色至黄色的溶液。不要与其他药物或肠外营养混合。丢弃任何未使用的药物部分。
当使用塑料一次性注射器注射DOTAREM时，应将造影剂吸入注射器并立即使用。
剂量形式和强度
DOTAREM 0.5 mmol / mL是一种无菌，透明，无色至黄色的静脉注射水溶液，含有376.9 mg / mL gadoterate葡甲胺，可用于小瓶和预装注射器。
禁忌症
对DOTAREM有临床重要的超敏反应的历史[见警告和注意事项（5.2）]。
警告和注意事项
5.1肾性系统性纤维化
基于钆的造影剂（GBCA）增加了消除药物受损的患者中肾源性系统性纤维化（NSF）的风险。避免在这些患者中使用GBCA，除非诊断信息是必要的，并且不能用于非造影MRI或其他方式。 GBCA相关
慢性重症肾病（GFR <30 mL / min / 1.73m2）患者以及急性肾损伤患者的NSF风险最高。慢性，中度肾病（GFR 30 – 59 mL / min / 1.73m2）患者的风险似乎较低，慢性轻度肾病患者（GFR 60 – 89 mL / min / 1.73m2）的风险很小（如果有的话） 。 NSF可能导致影响皮肤，肌肉和内脏器官的致命或衰弱的纤维化。将DOTAREM给药后的任何NSF诊断报告给Guerbet LLC（1-877-729-6679）或FDA（1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch）。
筛查患者的急性肾损伤和其他可能降低肾功能的疾病。急性肾损伤的特征包括快速（数小时至数天）和通常可逆的肾功能降低，通常在手术，严重感染，损伤或药物诱导的肾毒性中。在急性肾损伤的情况下，血清肌酐水平和估计的GFR可能无法可靠地评估肾功能。对于有长期肾功能降低风险的患者（例如，年龄> 60岁，糖尿病或慢性高血压），通过实验室测试估计GFR。
可能增加NSF风险的因素是重复或高于GBCA的推荐剂量和暴露时的肾损伤程度。记录特定GBCA和给予患者的剂量。对于NSF风险最高的患者，不要超过推荐的DOTAREM
剂量并在重新给药前留出足够的时间来消除药物。对于接受血液透析的患者，医生可考虑在给予GBCA后迅速开始血液透析以增强造影剂的消除。血液透析的有用性
预防NSF尚不清楚[见剂量和给药方法（2）和临床药理学（12）]。
5.2超敏反应
已经报道了DOTAREM的过敏性和过敏性反应，涉及心血管，呼吸和/或皮肤表现。一些患者出现循环衰竭并死亡。在大多数情况下，初始症状发生在DOTAREM给药的几分钟内，并通过及时的急诊治疗解决[见不良反应（6）]。
在DOTAREM给药之前，评估所有患者对造影剂，支气管哮喘和/或过敏性疾病的任何反应史。这些患者可能会增加对DOTAREM的超敏反应的风险。
仅在经过培训的人员和治疗方法可立即用于治疗过敏反应的情况下管理DOTAREM，包括接受过复苏培训的人员。
在DOTAREM给药期间和之后，观察患者的过敏反应的体征和症状。
5.3急性肾损伤
在慢性肾功能减退的患者中，使用GBCA时发生需要透析的急性肾损伤。随着造影剂剂量的增加，急性肾损伤的风险可能会增加;施用足够成像所需的最低剂量。通过获得病史和/或实验室检查筛查所有患者的肾功能损害。考虑对有肾功能不全病史的患者进行随访肾功能评估。
5.4外渗和注射部位反应
在注射DOTAREM之前确保导管和静脉通畅。在DOTAREM给药期间向组织外渗可能导致组织刺激[见非临床毒理学（13.2）]。
不良反应
GBCA与NSF的风险相关[见警告和注意事项（5.1）]。对于单独接触DOTAREM的明确病史的患者，尚未报道NSF。
标签的其他部分描述了过敏反应和急性肾损伤[见警告和注意事项（5.2）和（5.3）]。
6.1临床研究经验
由于临床试验是在各种条件下进行的，因此在药物临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种药物的临床试验中的比率进行比较，并且可能无法反映临床实践中观察到的比率。
下面描述的数据反映了2813名患者的DOTAREM暴露，代表2672名成人和141名儿科患者。 总体而言，55％的患者是男性。 在记录种族的临床试验中，种族分布为高加索人74％，亚洲人12％，黑人4％，其他人10％。 平均年龄为53岁（范围从0.1到97岁）。
总体而言，3.9％的患者报告至少一种不良反应，主要发生在DOTAREM给药后立即或几天。 大多数不良反应的严重程度为轻度或中度，性质为短暂性。
表2列出了接受DOTAREM的≥0.2％患者发生的不良反应。
接受DOTAREM治疗的患者发生频率<0.2％的不良反应包括：感冒，皮疹，嗜睡，疲劳，头晕，呕吐，瘙痒，感觉异常，异常，肢体疼痛，焦虑，高血压，心悸，口咽不适，血清肌酐增加和注射部位反应，包括部位炎症，外渗，瘙痒和温暖。
儿科患者的不良反应
在临床试验期间，141名儿科患者（7名年龄<24个月，33名年龄为2至5岁，58名年龄为6至11岁，43名年龄为12至17岁）接受了DOTAREM。总体而言，6名儿科患者（4.3％）报告DOTAREM给药后至少有一种不良反应。最常报告的不良反应是头痛（1.5％）。
大多数不良事件的严重程度和性质是短暂的，并且所有患者在未经治疗的情况下恢复。
6.2上市后经验
在上市后使用DOTAREM期间发现了以下额外的不良反应。由于这些反应是由不确定大小的人群自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或与药物暴露建立因果关系。
表3：上市后经历中的不良反应
药物相互作用
DOTAREM不会干扰通过比色测定确定的血清和血浆钙测量值。尚未进行与DOTAREM的特异性药物相互作用研究。
8用于特定人群
8.1怀孕
怀孕类别C
风险总结
在孕妇中进行DOTAREM没有充分和良好对照的研究。关于在怀孕期间接触其他GBCA的有限公布的人体数据未显示对暴露的新生儿的不良影响。在大鼠或兔子中，在大鼠中以高达10mmol / kg /天或在兔子中以3mmol / kg /天的剂量观察到对胚胎胎儿发育没有影响。基于体表面积，大鼠和兔子的剂量分别是推荐人剂量的16倍和10倍。只有在潜在的益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用DOTAREM。
人类数据
虽然不知道DOTAREM是否穿过人胎盘，但其他GBCA确实穿过人体胎盘并导致胎儿暴露。
动物数据
在大鼠和兔子中用钆特酸葡甲胺进行生殖和发育毒性研究。在整个交配期交配之前，将雌二醇葡甲胺以0,2,4和10mmol / kg /天（或基于体表面积的推荐人剂量的3.2,6.5和16.2倍）的剂量静脉内施用给雌性大鼠14天。妊娠期（GD）17。怀孕的兔子静脉注射剂量为0,1,3和7 mmol / kg /天的钆甲葡甲胺（或人体剂量的3.3,10和23倍，基于体表面积）从GD6到GD19。在大鼠或兔子中，在大鼠中以高达10mmol / kg /天或在兔子中以3mmol / kg /天的剂量观察到对胚胎胎儿发育没有影响。在大鼠中以10mmol / kg /天（或基于体表面积的人剂量的16倍）和在7mmol / kg /天（基于体表面积的人剂量的23倍）的兔中观察到母体毒性。
8.3护理母亲
目前尚不清楚DOTAREM是否在人乳中排泄。关于在哺乳母亲中使用GBCA的有限病例报告表明，0.01％至0.04％的母体钆剂量在人类母乳中排泄。由于许多药物在人乳中排出，因此在给哺乳期妇女服用DOTAREM时要小心。非临床数据显示，钆特酸葡甲胺以非常少的量排泄到母乳中（静脉内施用的剂量的<0.1％），并且通过胃肠道的吸收很差。
8.4儿科用途
DOTAREM在单剂量0.1 mmol / kg时的安全性和有效性已在2至17岁的儿科患者中确定。在该人群中不需要根据年龄调整剂量[见剂量和给药（2.1）和临床研究（14）]。 DOTAREM的安全性和有效性尚未在2岁以下的儿科患者中确定。 GFR直到1岁才达到成人水平[见警告和注意事项（5.1）]。
8.5老年人使用
在DOTAREM的临床研究中，900名患者年龄为65岁及以上，312名患者为75岁及以上。在这些受试者和年轻受试者之间未观察到安全性或功效的总体差异。一般而言，DOTAREM在老年患者中的使用应该谨慎，反映出肾功能受损和伴随疾病或其他药物治疗的频率更高。不需要与年龄相关的剂量调整。
8.6肾功能损害
对于肾功能不全患者，建议不要使用DOTAREM剂量调整。可通过血液透析从体内除去钆酸葡甲胺[见警告和注意事项（5.1）和临床药理学（12.3）]。
OVERDOSAGE
给予健康志愿者和累积剂量高达0.3mmol / kg的患者的DOTAREM以类似于较低剂量的方式耐受。尚未报道使用DOTAREM对药物过量的不良反应。可通过血液透析从体内除去钆酸葡甲胺[见临床药理学（12.3）]。
描述
DOTAREM（gadoterate葡甲胺）是一种顺磁性大环离子造影剂，用于磁共振成像。钆特酸葡甲胺的化学名称是D-葡萄糖醇，1-脱氧-1-（甲基氨基） – ，[1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酰（4 – ） – .κ。 N1，.kappa.N4，.kappa.N7，.kappa.N10，.kappa.O1，.kappa.O4，.kappa.O7，.kappa.O10] gadolinate（1 – ）（1：1）;其配方重量为753.9g / mol，经验式为C23H42O13N5Gd（无水基）。
溶液中钆特酸葡甲胺的结构式如下：
DOTAREM注射液是一种无菌，无热原，透明，无色至黄色的0.5 mmol / mL gadoterate葡甲胺水溶液。 不添加防腐剂。 每mL DOTAREM含有376.9mg的gadoterate葡甲胺，0.25mg的DOTA和注射用水。 DOTAREM的pH值为6.5至8.0。
DOTAREM的主要理化性质如下：
表4：物理化学性质
oteoterate的热力学稳定常数（log Ktherm和log Kcond，pH 7.4）分别为25.6和19.3。
临床药理学
12.1行动机制
钆酸是一种顺磁性分子，当置于磁场中时会产生磁矩。磁矩增强了其附近水质子的弛豫速率，导致组织的信号强度（亮度）增加。
在磁共振成像（MRI）中，正常组织和病理组织的可视化部分取决于以下情况发生的射频信号强度的变化：
1）质子密度的差异
2）自旋晶格或纵向弛豫时间（T1）的差异
3）自旋 – 旋转或横向弛豫时间（T2）的差异
当置于磁场中时，gadoterate缩短了靶组织中的T1和T2弛豫时间。在推荐剂量下，在T1加权序列中以最大灵敏度观察到效果。
12.2药效学
钆特异物影响质子弛豫时间并因此影响MR信号，并且获得的对比度的特征在于oteoterate分子的弛豫性。在临床MRI（0.2-1.5T）中使用的磁场强度范围内，oteoterate的弛豫值相似。
钆特酸不会穿过完整的血脑屏障，因此不能增强具有正常血脑屏障的正常脑或病变，例如，囊肿，成熟的术后疤痕。然而，血脑屏障或血管异常的破坏允许在诸如肿瘤，脓肿和梗塞的病变中分布oteoterate。
12.3药代动力学
在正常受试者中静脉内施用0.1mmol / kg剂量的DOTAREM后，总钆的药代动力学符合一室开放模型，平均消除半衰期（报告为平均值±SD）约为1.4±0.2小时和2.0女性和男性受试者分别为±0.7小时。静脉注射后观察到类似的药代动力学曲线和消除半衰期值
0.1mmol / kg DOTAREM，20分钟后第二次注射0.2mmol / kg（分别在雌性和男性受试者中1.7±0.3小时和1.9±0.2小时）。
分配
正常人体内总钆稳态分布容量为179±26和211±
女性和男性受试者分别为35 mL / kg，大致相当于细胞外水。
麦考特在体外不经历蛋白质结合。 oteoterate血细胞分裂的程度尚不清楚。
代谢
不知道钆特有代谢。
消除
在0.1 mmol / kg剂量的DOTAREM后，总钆主要在尿液中排出，在48小时内消除72.9±17.0％和85.4％9.7％（平均值±SD），女性和男性受试者，分别。在累积剂量0.3mmol / kg（0.1 + 0.2mmol / kg，20分钟后）后，在雌性和男性受试者的48小时内尿液中分别回收85.5±13.2％和92.0±12.0％，获得了类似的值。
在健康受试者中，总钆的肾脏和总清除率相当（女性为1.27±0.32和1.74±0.12 mL / min / kg;雄性为1.40±0.31和1.64±0.35 mL / min / kg），表明该药物主要通过肾脏清除。在研究的剂量范围（0.1至0.3mmol / kg）内，总钆的动力学似乎是线性的。
特殊人群
肾功能不全
对8名患有肾功能受损的患者（5名男性和3名女性）单次静脉注射0.1 mmol / kg DOTAREM（10-30 mL / min肌酐清除组中平均血清肌酐为498±98μmol/ L）在30-60mL / min肌酐清除组中为192±62μmol/ L）。肾功能损害延迟了总钆的消除。总清除率随肾功能损害程度而降低。分布容积不受肾损伤严重程度的影响（表5）。 DOTAREM注射后未观察到肾功能测试参数的变化。中度肾功能不全患者48小时内钆总平均累积尿排泄量约为76.9±4.5％，严重肾功能不全患者72小时为68.4±3.5％，肾功能正常者为24小时为93.3±4.7％功能。
表5：正常和肾功能受损患者中总钆的药代动力学特征
非临床毒理学
13.1致癌，诱变，生育能力受损
尚未进行长期动物研究来评估钆特酸葡甲胺的致癌潜力。
在中国仓鼠卵巢细胞的体外染色体畸变试验中，在中国仓鼠肺细胞的体外基因突变试验中，钆特酸葡甲胺在体外细菌回复突变试验（Ames试验）中没有表现出诱变潜力。 体内小鼠
微核试验。
在10 mmol / kg /天的最大测试剂量（基于表面积的最大人类剂量的16倍）静脉注射钆布葡甲胺后，大鼠中观察到雄性或雌性生育力和繁殖性能没有受损，超过9 男性为数周，女性为4周以上。 用药物治疗不会对精子数量和精子活力产生不利影响。
13.2动物毒理学和/或药理学
在兔子经静脉注射后观察到局部不耐受反应，包括与炎性细胞浸润有关的中度刺激，表明如果造影剂在临床环境中在静脉周围渗漏则可能出现局部刺激[见警告和注意事项（5.4）]。
临床研究
在多中心临床试验（研究A）中评估DOTAREM的功效和安全性，该试验招募了364名成人和38名患有已知或疑似CNS病变的儿科患者（年龄≥2岁）。将成人随机分成2比1，接受DOTAREM或钆喷酸二葡甲胺，各自以0.1mmol / kg的剂量给药。所有儿科患者均接受DOTAREM，剂量为0.1 mmol / kg。在试验中，患者首先进行基线（造影前）MRI检查，然后进行指定的GBCA给药和对比后MR检查。图像（对比前，对比后和“成对前后对比”）由三名对临床信息不知情的独立场外读者解释。主要疗效分析比较了三个患者水平的可视化分数（配对图像）与接受DOTAREM的成年人的基线MRI（造影前图像）。三个主要的可视化组件是：对比度增强，边界描绘和内部形态。对于这些组件中的每一个，都有预定义的评分量表。
病变计数（每位患者最多5名）也反映在每个组成部分的患者级可视化评分中。
在成年患者中，245人接受了DOTAREM，他们的数据包括主要疗效人群。有114名（47％）男性和131名（53％）女性，平均年龄53岁（范围18至85岁），种族和民族代表性为84％高加索人，11％亚洲人，4％黑人和1名％其他。
表6显示了配对图像（造影前和造影后）与造影前图像的比较，其中配对图像得分的比例大于“更好”，或者相同/更差“不比”更好“对比前评分和平均患者水平可视化评分的差异。
在三个读者中，与对比前图像相比，56％至94％的患者具有改善的配对图像的病变可视化。 DOTAREM为所有三个主要可视化组件提供了统计上显着的改进。在成对图像上看到比对比前图像更多的病变。
表6：研究A.患者级病变可视化评分的改善，配对与对比前对比
在二次分析中，与对比前图像相比，后对比图像得到改善。 DOTAREM病变可视化评分与钆喷酸二葡甲胺相似。儿科患者的DOTAREM成像结果也与成人患者相似。
在第二次临床试验（研究B）中，从已参与先前进行的临床试验的150名已知CNS病变的成年患者重新读取MR图像。以与研究A中相同的方式进行DOTAREM施用和图像解释。与研究A类似，该试验还证明使用DOTAREM改善病变可视化。
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