PROLEUKIN®（aldesleukin）
用于注射，用于静脉输注
仅凭处方销售
警告
Proleukin®（aldesleukin）治疗应限于患者
由铊压力测试和正式肺功能测试定义的正常心脏和肺功能。对于有心脏病或肺病史的正常铊压力测试和正常肺功能测试的患者，应特别小心。
Proleukin应在医院的监督下进行
有经验的合格医师使用抗癌药物。必须提供重症监护设施和熟悉心肺或重症监护医学的专家。
Proleukin给药与毛细血管渗漏综合征有关
（CLS），其特征在于血管张力丧失和血浆蛋白和液体外渗到血管外空间。 CLS导致低血压和器官灌注减少，这可能是严重的并且可能导致死亡。 CLS可能与心律失常（室上性和心室性），心绞痛，心肌梗塞，需要插管的呼吸功能不全，胃肠道出血或梗塞，肾功能不全，水肿和精神状态改变有关。
Proleukin治疗与中性粒细胞功能受损（趋化性降低）和播散性感染风险增加有关，包括败血症和细菌性心内膜炎。因此，在开始Proleukin治疗之前，应该对先前存在的细菌感染进行充分治疗。留置中心线的患者特别容易感染革兰氏阳性微生物。苯唑西林，萘夫西林，环丙沙星或万古霉素的抗生素预防与葡萄球菌感染的发生率降低有关。
对于发生中度至重度嗜睡或嗜睡的患者，应禁止使用白细胞介素;继续给药可能导致昏迷。
适应症和用法
Proleukin®（aldesleukin）适用于治疗患有转移性肾细胞癌（转移性RCC）的成人。
Proleukin适用于治疗患有转移性黑色素瘤的成人。
在给予Proleukin之前必须仔细选择患者。 有关患者筛查的信息，请参阅“禁忌症”，“警告”和“预防措施”部分，包括推荐的心肺功能检查和实验室检查。
禁忌症
Proleukin®（aldesleukin）禁用于已知对白细胞介素-2或Proleukin制剂的任何成分过敏的已知病史的患者。
对于铊压力测试异常或肺功能异常测试和器官同种异体移植的患者禁用Proleukin。 对于在接受早期治疗过程中遇到以下药物相关毒性的患者禁用再用Proleukin治疗：
持续的室性心动过速（≥5次心跳）
心脏心律失常无法控制或无法应对管理
伴有心电图改变的胸痛，与心绞痛或心肌梗死一致
心脏压塞
插管> 72小时
肾功能衰竭需要透析> 72小时
持续> 48小时的昏迷或中毒性精神病·重复或难以控制癫痫发作
肠缺血/穿孔
胃肠道出血需要手术
警告
见框“警告”
由于在推荐剂量下通常伴有Proleukin®（aldesleukin）治疗的严重不良事件，应进行彻底的临床评估，以确定患有明显的心脏，肺，肾，肝或CNS损伤的患者，其中禁用Proleukin。心血管，肺，肝和CNS功能正常的患者可能会出现严重的，危及生命或致命的不良事件。不良事件频繁发生，往往是严重的，有时甚至是致命的。
如果发生需要剂量调整的不良事件，应停止剂量而不是减少剂量。
Proleukin与自身免疫疾病和炎症性疾病的预先存在或最初表现的恶化有关。在用IL-2治疗后，已经报道了克罗恩病，硬皮病，甲状腺炎，炎性关节炎，糖尿病，眼球筋膜重症肌无力，新月体IgA肾小球肾炎，胆囊炎，脑血管炎，史蒂文斯 – 约翰逊综合征和大疱性类天疱疮的恶化。
所有患者均应对CNS转移进行全面评估和治疗，并在接受Proleukin治疗前进行阴性扫描。在没有CNS转移证据的患者中报告了Proleukin治疗后新的神经系统体征，症状和解剖病变。临床表现包括精神状态，言语障碍，皮质盲，肢体或步态共济失调，幻觉，激动，迟钝和昏迷的变化。放射学检查结果包括MRI上的多个，不太常见的单个皮质病变和脱髓鞘的证据。与Proleukin治疗相关的神经系统体征和症状通常在停止使用Proleukin治疗后有所改善;然而，有报道称永久性神经系统缺陷。据报道，有一例可能对地塞米松有反应的脑血管炎。对于已知癫痫发作的患者，应该极其谨慎，因为Proleukin可能引起癫痫发作。
注意事项
一般患者在治疗开始时应具有正常的心脏，肺，肝和CNS功能。 （参见“预防措施”部分，“实验室测试”小节）。 在Proleukin®（阿地白介素）治疗开始后，毛细血管渗漏综合征（CLS）立即开始，其特征是蛋白质和液体的毛细血管通透性增加，血管张力降低。 在大多数患者中，这导致在治疗开始后2至12小时内平均动脉血压同时下降。 随着持续治疗，将发生临床上显着的低血压（定义为收缩压低于90 mm Hg或从基线收缩压下降20 mm Hg）和低灌注。 此外，蛋白质和液体外渗到血管外空间将导致水肿的形成和新的积液的产生。
CLS的医疗管理始于仔细监测患者的液体和器官灌注状态。这是通过频繁确定血压和脉搏，以及通过监测器官功能来实现的，其中包括评估精神状态和尿量。通过导管插入术和中心压力监测评估低血容量。
流体和加压管理的灵活性对于维持器官灌注和血压至关重要。因此，在治疗对大量液体（例如，高钙血症患者）有固定要求的患者时应特别小心。建议给予静脉输液（胶体或晶体）用于治疗血容量不足。血容量不足的校正可能需要大量的静脉输液，但需要谨慎，因为无限制的液体给药可能会加剧与水肿形成或积液相关的问题。随着血管外积液的积聚，水肿很常见，可能会出现腹水，胸膜或心包积液。这些事件的管理取决于仔细平衡流体移位的影响，使得低血容量（例如，器官灌注受损）的后果和流体积聚（例如，肺水肿）的后果都不超过患者的耐受性。
临床经验表明，在低血压发作之前，早期给予表现毛细血管渗漏综合征的患者多巴胺（1至5 mcg / kg / min）可以帮助维持器官灌注，尤其是肾脏，从而保持尿量。应仔细监测体重和尿量。如果多巴胺治疗不能维持器官灌注和血压，临床研究人员已将多巴胺的剂量增加至6至10 mcg / kg / min，或者将盐酸去氧肾上腺素（1至5 mcg / kg / min）添加至低剂量多巴胺（参见“不良反应”部分）。长时间使用相对较高剂量的组合或作为单独药剂的加压剂可能与心律紊乱有关。如果体重过度增加或水肿形成，特别是如果伴有肺部充血的呼吸短促，一旦血压恢复正常，使用利尿剂已被证明可以加速恢复。注意：在使用上述任何产品之前，医生应参考相应产品的包装说明书。
由于精神状态改变，尿量减少，收缩压低于90 mm Hg或心律失常发作（如“剂量和用法”部分），无法维持器官灌注，应禁止Proleukin®（aldesleukin）治疗。 ，“剂量修改”小节）。在停止Proleukin治疗后很快从CLS恢复。通常，在几个小时内，血压升高，器官灌注恢复，外渗液和蛋白质的重吸收开始。在Proleukin治疗期间肾和肝功能受损。使用伴随的肾毒性或肝毒性药物可进一步增加对肾脏或肝脏的毒性。接受白细胞介素时发生的精神状态改变包括易怒，混乱或抑郁可能是菌血症或早期细菌性败血症，低灌注，隐匿性CNS恶性肿瘤或直接的白细胞介素诱导的CNS毒性的指标。仅由于白细胞介素治疗引起的精神状态改变可能会在恢复开始前持续数天。
很少有患者持续存在永久性神经功能缺损（参见“预防措施”部分“药物相互作用”小节）。
在单独的白细胞介素或与干扰素组合后，已经报道了已存在的自身免疫疾病的恶化或自身免疫和炎性疾病的初始表现（参见“预防措施”部分“药物相互作用”小节和“不良反应”部分）。 在Proleukin治疗后报告甲状腺功能减退，有时在甲状腺功能亢进之前。 其中一些患者需要甲状腺替代疗法。 甲状腺功能的变化可能是自身免疫的一种表现。 在Proleukin治疗期间已经报道了症状性高血糖症和/或糖尿病的发作。
白细胞介素增强细胞免疫功能可能会增加移植患者同种异体移植排斥的风险。
药物相互作用
Proleukin可能会影响中枢神经功能。因此，伴随施用精神药物（例如，麻醉剂，镇痛药，止吐药，镇静剂，镇静剂）后可能发生相互作用。
与Proleukin同时给药具有肾毒性（例如氨基糖苷类，吲哚美辛），骨髓毒性（例如细胞毒性化学疗法），心脏毒性（例如阿霉素）或肝毒性（例如甲氨蝶呤，天冬酰胺酶）的药物可以增加这些器官系统的毒性。 Proleukin与任何抗肿瘤药物联合使用的安全性和有效性尚未确定。
此外，继续使用Proleukin治疗后肾功能和肝功能降低可延迟消除伴随药物并增加这些药物引起不良事件的风险。
接受含有连续高剂量白细胞介素和抗肿瘤药的联合方案的患者报告了过敏反应，具体而言，
达卡巴嗪，顺铂，他莫昔芬和干扰素-α。这些反应由红斑，瘙痒和低血压组成，并且在化疗施用后数小时内发生。这些事件需要一些患者的医疗干预。
同时接受白细胞介素和干扰素α治疗的患者心肌损伤，包括心肌梗塞，心肌炎，心室运动功能减退和严重的横纹肌溶解症似乎有所增加。
在同时使用干扰素-α和白细胞介素后，观察到一些自身免疫和炎症性疾病的恶化或初始表现，包括新月体IgA肾小球肾炎，眼球筋膜重症肌无力，炎性关节炎，甲状腺炎，大疱性类天疱疮和Stevens-Johnson综合征。 。
虽然糖皮质激素已被证明可减少白细胞介素诱导的副作用，包括发热，肾功能不全，高胆红素血症，精神错乱和呼吸困难，但这些药物与白细胞介素同时给药可能会降低白细胞介素的抗肿瘤效果，因此应予以避免。
β-受体阻滞剂和其他抗高血压药可能会增加Proleukin所见的低血压。
怀孕
怀孕类别C.当以剂量为人体剂量的27至36倍（按体重比例）给予时，已经显示白细胞介素在大鼠中具有胚胎致死效应。 在器官发生的关键时期，通过IV注射施用Proleukin的孕鼠中观察到显着的母体毒性，其剂量比人剂量高2.1至36倍。 除了归因于母体毒性之外，没有观察到致畸性的证据。 孕妇中没有对白细胞介素进行充分控制良好的研究。 只有在潜在的益处证明对胎儿有潜在风险的情况下，才应在怀孕期间使用白细胞介素。
哺乳期母亲
目前尚不清楚这种药物是否在人乳中排泄。 由于许多药物在人乳中排泄，并且由于Proleukin的哺乳婴儿可能会出现严重的不良反应，因此应考虑药物对母亲的重要性，决定是否停止哺乳或停药。
儿科用药
尚未确定18岁以下儿童的安全性和有效性。
老年人使用
在Proleukin的临床试验中，有少数65岁及以上的患者; 经验仅限于27名患者，其中8名患有转移性黑色素瘤，19名患有转移性肾细胞癌。 与65岁以下的患者相比，65岁及以上患者的反应率相似。 老年患者和年轻患者的中位数和每个疗程的中位剂量数相似。 已知Proleukin基本上由肾脏排泄，并且在肾功能受损的患者中对该药物的毒性反应的风险可能更大。 器官系统毒性的模式和器官系统严重毒性患者的比例在65岁及以上和年轻患者中大致相似。 然而，有一种趋势是老年患者的严重泌尿生殖系统毒性和呼吸困难的发生率增加。
不良反应
接受单药Proleukin®（阿地白介素）的255例转移性RCC患者中药物相关死亡率为4％（11/255）; 接受单药白细胞介素治疗的270例转移性黑色素瘤患者的药物相关死亡率为2％（6/270）。
药物过量
使用Proleukin®（阿地白介素）后的副作用似乎与剂量有关。 超过推荐剂量与预期的剂量限制毒性的更快发作有关。 在停止使用Proleukin后仍然存在的症状应该得到监测和支持治疗。 静脉注射地塞米松可能会改善危及生命的毒性，这也可能导致白细胞介素的治疗效果丧失。注意：在使用地塞米松之前，医生应该参考本产品的包装说明书。
剂量和给药
推荐的Proleukin®（阿地白介素）治疗方案每8小时通过15分钟静脉内输注给药。 在开始治疗之前，请仔细阅读“适应症和用法”，“禁忌症”，“警告”，“预防措施”和“不良反应”部分，特别是有关患者选择，可能的严重不良事件，患者监测和扣留剂量。 以下方案已用于治疗患有转移性肾细胞癌（转移性RCC）或转移性黑素瘤的成年患者。 每个疗程包括两个为期5天的治疗周期，间隔休息期。
通过15分钟静脉输注每8小时施用600,000国际单位/ kg（0.037mg / kg）剂量，最多14剂。 休息9天后，重复计划另外14个剂量，每个疗程最多28个剂量，如耐受的。 在临床试验期间，经常停止剂量的毒性（参见“临床研究”部分和“剂量修改”小节）。 用该方案治疗的转移性RCC患者在第一疗程期间接受28个剂量中的20个中位数。 转移性黑色素瘤患者在第一疗程期间接受18个剂量的中位数。
如何提供
Proleukin®（aldesleukin）以单独盒装的一次性小瓶提供。 每个小瓶包含2200万国际单位的Proleukin。 丢弃未使用的部分。
NDC 65483-116-07 单独装盒的一次性小瓶
将小瓶冻干的Proleukin储存在2°至8°C（36°至46°F）的冰箱中。 保护光。 在纸箱中存放直至使用。
重组或稀释的Proleukin在冷藏和室温，2°至25°C（36°至77°F）下可稳定长达48小时。 但是，由于该产品不含防腐剂，因此重组和稀释的溶液应储存在冰箱中。
请勿在小瓶上印刷的失效日期之后使用。
注意：
本产品不含防腐剂。
仅凭处方销售
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