急性骨髓性白血病(AML)对老年或不健康的患者(pts)和高风险亚群仍然是一个治疗挑战。DEC10-VEN在这些患者中显示出很高的疗效。然而，特定突变亚组的治疗效果尚不清楚。在此，我们介绍了使用DEC10-VEN（NCT03404193）治疗的患者的突变亚群和耐药模式的结果。
这项单一机构的II期研究招募了新诊断的（ND）AML（>60岁）不符合强化化疗的患者，复发或难治的（R/R）AML，以及有或没有先前治疗的继发性AML（sAML）。DEC在第1-10天每天给予20mg/m2静脉注射，直到CR/CRi，然后是5天的周期。VEN在第一周期给予21-28天，此后第1-21天或更短的时间。BCR-ABL1和FLT3抑制剂（FLT3i）可酌情使用。用MiSeq平台对筛选出的骨髓抽吸物进行基于扩增的下一代测序，目标是81个骨髓基因的整个编码区。分析灵敏度被确定为在野生型读数的背景下有5%的突变型读数。以前在COSMIC注册的体细胞突变被认为是潜在的驱动突变。
在以前未治疗和以前治疗过的急性髓细胞白血病的各突变亚组中都有很高的反应率。整个队列的中位随访时间为8.1个月（mo）。
在以前未经治疗的AML（ND AML和未经治疗的sAML，n=49）中，NPM1mut患者的CR/CRi率为100%（n=13），RUNX1mut患者为100%（n=8），IDH1/2mut患者为92%（n=12），TP53mut患者为85%（n=13），而N/KRASmut患者为77%（n=13，表1）。以前未治疗的NPM1mut患者的中位总生存期（OS）未达到（NR），RUNX1mut患者为NR，IDH1/2mut患者为12.4 mo，TP53mut患者为5.8 mo，N/KRASmut患者为12.4 mo。NPM1mut患者的DOR中位数为8.5 mo，RUNX1mut患者为NR，IDH1/2mut患者为NR，TP53mut患者为5.7 mo，N/KRASmut患者为6.7 mo。一名NPM1mut复发的患者在筛查时同时出现了ASXL1mut和NRASmut。
在先前治疗过的急性髓系白血病（治疗过的sAML和R/R AML，n=52）中，NPM1mut患者的CR/CRi率为60%（n=10），IDH1/2mut患者为50%（n=8），而TP53mut患者为21%（n=14，表2）。NPM1mut患者的中位OS为NR，IDH1/2mut患者为7.8 mo，TP53mut患者为4.5 mo。NPM1mut患者的中位DOR为NR，IDH1/2mut患者为NR，TP53mut患者为3.2 mo。唯一的4级TLS事件发生在一名NPM1mut和IDH2mut患者身上，基线白细胞为28×109/L。另有2名PB爆体率高且FLT3mut的患者出现3级TLS。
在15名FLT3-ITD/TKD患者中，8名患者接受了索拉非尼，5名患者接受了米哚唑，2名患者没有接受FLT3i（1名保险不批准，1名ITD比例很低）。在ND FLT3mut AML患者中（n=7），接受FLT3i的患者CR/CRi率为100%（n=5），80%的患者流式细胞仪（FCM）显示MRD阴性，中位OS为8.8 mo，中位DOR未达到（表1）。在未接受FLT3i治疗的2名FLT3-ITD患者中，1名FLT3-ITD为0.47的患者没有反应，1名FLT3-ITD为0.02的低患者实现了CR MRD-。
在先前接受治疗的FLT3mut患者中（n=8），所有患者都接受了FLT3i治疗，CR/CRi率为38%（n=5），75%的患者经FCM检测为MRD阴性（3/4）。中位OS为6.4月，中位DOR为6.6月（表2）。2名患者之前接受过FLT3i治疗，1名患者达到无形态学白血病状态（MLFS），另一名患者没有反应。1名在第4次复发时发现新的t(9;22)的患者在使用波那提尼1个周期后达到无形态学白血病状态，并过渡到同种异体移植。
总的来说，与DEC10-VEN治疗后难治或复发的患者相比，在NPM1和DNA甲基化途径（DNMT3A、TET2、IDH1/2）中出现突变的比例明显较高），而持久性CR/CRi/MLFS持续到数据截止。与具有持久性CR/CRi/MLFS的患者相比，DEC10-VEN复发或难治性疾病患者的N/KRASmut、ASXL1mut和TP53mut频率明显较高。在多变量分析中，TP53mut与较差的OS有关（HR 2.9，95% CI 1.4-5.7，p=0.003）。
DEC10-VEN是一种有效的AML治疗方案。在DEC10-VEN中加入FLT3i是安全的，并可能改善FLT3mut患者的反应。NPM1和DNA甲基化途径的突变与更持久的反应有关，而ASXL1、RAS和TP53的突变则与难治性疾病或复发有关。
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