德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一项研究在癌细胞中发现了一个新的治疗靶点，并解释了被称为吡虫啉的新抗癌药物是如何通过诱导血癌（如急性骨髓性白血病（AML）和套细胞淋巴瘤）的癌细胞死亡而发挥作用的。
该研究揭示了线粒体中的一个目标，称为酪蛋白溶解酶P（ClpP），它在被激活后会分解线粒体内的蛋白质，这一过程被称为线粒体蛋白分解。一类新的抗癌药物，称为咪唑啉酮，被证明能够激活ClpP，并通过线粒体蛋白分解作用导致癌细胞死亡。
这些药物，ONC201和Onc212，无论常见的肿瘤抑制因子p53是否以任何形式存在，都能发挥作用。由医学博士、白血病学教授Michael Andreeff和医学博士、白血病学助理教授Jo Ishizawa领导的这项研究的结果在5月2日的《癌症细胞》在线期刊上报道。
”尽管有新开发的靶向药物，但大多数血液系统恶性肿瘤和实体瘤仍然无法治愈。Andreeff说：”这基本上包括所有有p53突变的病人。”因此，迫切需要具有新型作用机制的抗肿瘤药物。我们的研究结果支持亚胺培酮和其他ClpP激活剂用于人类癌症的临床开发”。
通过体外和体内模型，研究小组证明，敲除或过度表达失活的突变体ClpP会诱发对ONC201和ONC212的完全抗性，表明ClpP的激活对于药物引起的细胞死亡至关重要。通过广泛的晶体学研究，研究小组确定了这些药物在ClpP上的确切结合点和结合模式，并证明了它们是如何提高蛋白酶活性的。
虽然ONC201正处于治疗急性髓细胞白血病和其他癌症的早期临床试验中，其临床前疗效已在许多癌症模型中得到证实，但其成功背后的直接目标仍然难以确定。ONC212已经进行了临床前毒理学研究，并计划在不久的将来进行临床试验。
石泽说：”ClpP的删除或突变从未在原发性AML中报道过，这表明ClpP可能是AML的各种分子和细胞遗传亚群中的一个有效目标。”我们的数据表明，ClpP水平最低的患者样本对ClpP的过度激活不太敏感。因此，ClpP的水平可以作为一种生物标志物来识别最有可能对这种疗法产生反应的AML患者。”
Andreeff补充说，将需要对更多的患者进行进一步的研究，以确定最有可能预测反应的ClpP表达的阈值。
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