简介：
高催乳素血症（hyperprolactimia）是最常见的腺垂体疾病，该病以溢乳和性腺功能减退为突出表现。如病人同时出现溢乳和闭经，称为溢乳-闭经综合征，如发生于产后即所谓Chiari-Fromeel综合征；伴有垂体肿瘤者，即Forbes-Albright综合征；非产后又不伴有垂体肿瘤者则称del Castillo综合征。 上述各综合征之间最主要的差别是有垂体肿瘤和无垂体肿瘤两种，其他差别则仅在于患病时间上有些不同。因此，近来对这些综合征的名称已较少提及。
病因：
（一）发病原因
1.生理性高催乳素血症 正常健康妇女夜间和睡眠（2～6am）期间、卵泡晚期和黄体期血浆催乳素升高。妊娠期血浆催乳素升高5～10倍。妊娠中期后羊水中催乳素浓度高于血浆。哺乳期妇女，血浆催乳素浓度高于非妊娠期1倍。胎儿和新生儿（≥28孕周～产后2～3周）血浆催乳素相当于母体水平。按摩乳房和吸吮乳头反射性促进催乳素分泌。产褥期（4周内）血浆催乳素仍维持高水平。非哺乳妇女催乳素在3个月内降至非妊娠期水平。空腹、胰岛素性低血糖、运动、应激、性交时催乳素明显升高。
2.病理性高催乳素血症
（1）下丘脑-垂体病变：
①下丘脑非功能性肿瘤：包括颅咽管瘤、浸润性下丘脑病变肉瘤样病、组织细胞增生症、神经胶质细胞瘤和白血病。
②垂体功能性肿瘤：包括垂体腺瘤（80%分泌催乳素）、催乳素腺瘤（prolactinoma）、肢端肥大症（25%伴有高催乳素血症）、库欣综合征（肾上腺ACTH腺瘤，10%伴有高催乳素血症）、催乳素细胞增生症（80%伴有高催乳素血症）。
③功能性高催乳素血症：多巴胺功能抑制所致，包括原发性空泡蝶鞍综合征（5%伴有闭经溢乳综合征）和继发性空泡蝶鞍综合征（10%伴有高催乳素血症）。
④炎症和破坏性病变：包括脑膜炎、结核、梅毒、放线菌病、损伤、手术、动-静脉畸形、肉芽肿病；垂体柄病变、损伤或肿瘤压迫。
⑤精神创伤、应激和帕金森病。
（2）甲状腺和肾上腺疾病：包括原发性和继发性甲状腺功能减退，假性甲状旁腺功能减退、桥本甲状腺炎。肾上腺疾病，包括慢性肾病、艾迪生病和慢性肾功衰竭可出现高催乳素血症。
（3）异位催乳素分泌综合征：包括未分化型支气管肺癌、肾上腺癌和胚胎癌。
（4）多囊卵巢综合征。
（5）妇产科手术和局部刺激：包括人工流产、侵蚀性葡萄胎或死胎引产后、子宫切除术、输卵管结扎术、卵巢切除术。乳房局部刺激，包括乳头炎、皲裂、胸壁外伤、带状疱疹、结核和胸壁手术也可反射性引起高催乳素血症。
（6）促进催乳素分泌的药物：
①麻醉药物：包括吗啡、美沙酮、蛋氨酸脑啡肽。
②精神病药物：包括吩噻嗪类，包括氟哌啶醇、氟非那嗪、氯丙嗪等、三环抗抑郁药物、阿肽、氯二氮革类、苯丙胺和地西泮。
③激素类药物：包括雌激素、口服避孕药、促甲状腺激素释放激素（TSH-RH）。
④抗高血压药物：包括甲基多巴、利血平、维拉帕米（异搏定）。
⑤影响多巴胺代谢和功能药物：包括：A.多巴胺受体拮抗药，包括吩噻嗪、氟哌啶醇、甲氧氯普胺、吗丁啉、哌迷清（匹莫齐特）；B.多巴胺重吸收阻断剂：诺米芬辛（苯异喹胺）；C.多巴胺降解剂，包括利血平、甲基多巴；D.多巴胺转化抑制剂：阿肽。
⑥单胺氧化酶抑制剂。
⑦苯二氮革类衍生物：包括二苯嗯唑氮革类、氨甲酰氮革、因忽顿、丙咪嗪、阿密替林、苯妥因、地西泮、氯硝西泮。
⑧组胺和组胺H1、H2受体拮抗药：包括5羟色胺、安非他明等。H1受体拮抗药，包括氯苯甲嗪、吡苄明。H2受体拮抗药甲氰脒胍。
⑨止吐药物：包括舒必利、丙嗪（普马嗪）、奋乃静。
⑩其他：赛庚啶。
（二）发病机制
垂体催乳素（PRL）的分泌受下丘脑结节-漏斗处多巴胺能神经元的强烈控制，故任何损伤下丘脑的病变如肿瘤、放射损伤及炎症等都有可能使垂体PRL分泌增加，从而引起高PRL血症。一些垂体疾病（如炎症等）若损伤垂体柄则可使下丘脑转运到垂体PRL细胞的多巴胺减少而引起高PRL血症。某些非PRL性垂体肿瘤如GH瘤、ACTH瘤等可压迫垂体柄而引起高PRL血症。TRH具有很强的刺激PRL分泌的作用，而甲状腺激素则能轻度地抑制PRL细胞对TRH的反应，故原发性甲减时可出现高PRL血症。30%～80%的终末期肾衰病人有轻至中度的高PRL血症，原因可能是这些病人的多巴胺代谢加快。肝硬化时可因神经递质的代谢异常而产生高PRL血症。一些胸部和乳房疾病如胸腔手术、胸部带状疱疹、乳腺炎等也可引起高PRL血症。一些非内分泌腺肿瘤如支气管癌也可分泌PRL，产生高PRL血症，不过极为罕见。
症状：
1.一般表现
（1）月经失调：原发性闭经占4%，继发性闭经占89%，月经稀发、月经过少占7%，功能失调性出血和黄体功能不全占23%～77%。
（2）溢乳典型闭经-溢乳综合征在非肿瘤型高催乳素血症中发生率为20.84%，肿瘤型中为70.6%，单纯溢乳为63%～83.5%。溢乳为显性或挤压乳房时出现、为水样、为浆液、或为乳汁。乳房多正常。
（3）不孕发生率70.7%，可为原发性或继发性不孕，与无排卵、黄体功能不全或黄素化不破裂卵泡综合征（LUFS）相关。
（4）低雌激素血症和高雄激素血症：雌激素降低引起潮红、心悸、自汗、阴道干涩、性交痛、性欲减退等。雄激素升高引起中度肥胖、脂溢、痤疮和多毛。
（5）视力和视野变化：垂体肿瘤累及视神经交叉时，可引起视力减退，头痛、晕眩、偏盲和失明，以及脑神经Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ功能损害，眼底水肿和渗出。
（6）肢端肥大症：见于PRL-GH腺瘤时，黏液性水肿见于合并甲低时，部分病人存在Ⅱ型糖尿病和骨质疏松症。
2.临床分型
（1）肿瘤型高催乳素血症：占高催乳素血症的71.61%，其中催乳素腺瘤占46%，微腺瘤占66%，巨腺瘤占34%，少数为催乳素-生长激素腺瘤和嫌染细胞瘤。多数垂体腺瘤PRL≥200ng/ml，部分垂体腺瘤可自然消退。
（2）产后型高催乳素血症：占高催乳素血症的30%，发生于妊娠、分娩、流产、引产后3年内。血浆催乳素轻度升高，患者月经稀发、月经失调、溢乳、治疗预后较好。
（3）特发型高催乳素血症：少见，多为精神创伤、应激因素相关，部分为极微小腺瘤。
（4）医源性高催乳素血症由医源性因素或药物所引起，多为其他疾病（如甲状腺功能减退）所致，祛除病因后可自然恢复。
（5）潜在性高催乳素血症（OHP）也称为隐匿型高催乳素血症，
（一）发病原因
1.生理性高催乳素血症 正常健康妇女夜间和睡眠（2～6am）期间、卵泡晚期和黄体期血浆催乳素升高。妊娠期血浆催乳素升高5～10倍。妊娠中期后羊水中催乳素浓度高于血浆。哺乳期妇女，血浆催乳素浓度高于非妊娠期1倍。胎儿和新生儿（≥28孕周～产后2～3周）血浆催乳素相当于母体水平。按摩乳房和吸吮乳头反射性促进催乳素分泌。产褥期（4周内）血浆催乳素仍维持高水平。非哺乳妇女催乳素在3个月内降至非妊娠期水平。空腹、胰岛素性低血糖、运动、应激、性交时催乳素明显升高。
2.病理性高催乳素血症
（1）下丘脑-垂体病变：
①下丘脑非功能性肿瘤：包括颅咽管瘤、浸润性下丘脑病变肉瘤样病、组织细胞增生症、神经胶质细胞瘤和白血病。
②垂体功能性肿瘤：包括垂体腺瘤（80%分泌催乳素）、催乳素腺瘤（prolactinoma）、肢端肥大症（25%伴有高催乳素血症）、库欣综合征（肾上腺ACTH腺瘤，10%伴有高催乳素血症）、催乳素细胞增生症（80%伴有高催乳素血症）。
③功能性高催乳素血症：多巴胺功能抑制所致，包括原发性空泡蝶鞍综合征（5%伴有闭经溢乳综合征）和继发性空泡蝶鞍综合征（10%伴有高催乳素血症）。
④炎症和破坏性病变：包括脑膜炎、结核、梅毒、放线菌病、损伤、手术、动-静脉畸形、肉芽肿病；垂体柄病变、损伤或肿瘤压迫。
⑤精神创伤、应激和帕金森病。
（2）甲状腺和肾上腺疾病：包括原发性和继发性甲状腺功能减退，假性甲状旁腺功能减退、桥本甲状腺炎。肾上腺疾病，包括慢性肾病、艾迪生病和慢性肾功衰竭可出现高催乳素血症。
（3）异位催乳素分泌综合征：包括未分化型支气管肺癌、肾上腺癌和胚胎癌。
（4）多囊卵巢综合征。
（5）妇产科手术和局部刺激：包括人工流产、侵蚀性葡萄胎或死胎引产后、子宫切除术、输卵管结扎术、卵巢切除术。乳房局部刺激，包括乳头炎、皲裂、胸壁外伤、带状疱疹、结核和胸壁手术也可反射性引起高催乳素血症。
诊断：
对于溢乳和性腺功能减退的病人应想到高PRL血症的可能，通过测定血PRL可明确诊断。正常男性血PRL一般不超过0.68nmol/L（15ng/ml），女性一般在0.23～0.91nmol/L（5～20ng/ml）。由于PRL呈脉冲性分泌且受很多因素影响，故最好重复测定。值得注意的是，有少数人清晨血PRL正常但夜间血PRL升高，这些病人需测定夜间血PRL水平，并做激发试验。常用的激发试验有TRH试验和甲氧氯普胺（胃复安）试验。
TRH兴奋试验的做法是：空腹静脉注射TRH400～500ug，分别于0、15、30、45、60、90、12min采血测PRL。正常人注射TRH后PRL升高，峰值出现于注射后15～30min，峰值为基值的5倍左右（男性3～5倍，女性5～8倍）。甲氧氯普胺试验的剂量为10mg，可以口服，也可静脉注射或肌内注射。口服法PRL峰值出现于服药后60～120min，静脉或肌内注射法峰值出现于给药后20～60min，正常人峰值为基值的3倍以上。PRL瘤患者对TRH和甲氧氯普胺反应迟钝，给药后PRL升高的倍数不及正常人，但其升高的绝对值较正常人为高。
鉴别
1.催乳素正常的溢乳症 有些妇女有溢乳但血PRL水平正常，称为催乳素正常的溢乳症（normoprolactinaemic lactorrhea）。催乳素正常的溢乳症并不少见，据国外资料显示：女性溢乳症中28%～55%血PRL水平正常。催乳素正常的溢乳症好发于育龄妇女，较少出现月经紊乱（约1/3）。一些病人的溢乳与正常的妊娠、哺乳有关，这些妇女停止正常的哺乳后仍有乳汁分泌，并维持很长时间。另有一些则与口服避孕药有关，有些则原因不明。目前对催乳素正常的溢乳症的产生机制尚不很清楚，曾有人认为患者体内存在一种变异的PRL，它具有正常的生物活性但不能为通常的放射免疫法测得，故病人有溢乳但血PRL水平正常；也有人认为可能系体内其他具有催乳活性的激素（如hGH）水平升高所致。但上述观点迄今没有得到证实，目前，多数学者认为系患者对PRL的敏感性增加所致。至于机体对PRL敏感性增加的原因尚不清楚，可能与PRL受体水平增加有关。Johnston等认为，正常女性在妊娠和哺乳期PRL受体水平有生理性的升高，停止哺乳后血PRL和乳腺PRL受体水平都恢复到正常，但少数病人因某种缺陷使得停止哺乳后PRL受体仍维持于高水平，故血PRL水平虽然正常但仍有溢乳（口服避孕药所致者的形成机制与此相似）。有人使用小剂量的溴隐亭（虽然血PRL水平正常），使血PRL水平降至正常低限，溢乳症状可得改善，亦支持这种观点。
催乳素正常的溢乳症的特点是PRL的分泌正常，患者不仅基础PRL水平正常，对低血糖和TRH的反应亦正常，借此可与高PRL血症所致溢乳症鉴别。
2.高PRL血症病因的鉴别 在确定存在高PRL血症后，应进一步作出病因诊断。首先应详细询问病史，以判明高PRL血症是否因药物引起。其次应测定肝、肾功能，以确定高PRL血症是否因肝硬化或肾衰引起。TSH、T3、T4的测定是必要的，如TSH、T3、T4均显着升高，可能为垂体TSH瘤引起的高PRL血症；如TSH升高而T3、T4降低，可能为原发性甲减引起的高PRL血症。同时应测定血GH、ACTH及皮质醇水平，以明确是否存在GH瘤和ACTH瘤，因为它们都可引起高PRL血症。FSH/LH和α亚单位的测定有助于促性腺激素瘤和无功能垂体腺瘤的诊断，这对鉴别高PRL血症的原因也有价值。
垂体CT、MRI检查及血PRL测定对病因诊断具有重要意义。一般来说，如CT、MRI有阳性发现，血PRL水平超过9.1nmol/L（200ng/ml），则PRL瘤的诊断可以确立。血PRL水平与肿瘤大小密切相关，大腺瘤血PRL水平多在11.38nmol/L（250ng/ml）以上，而微腺瘤则多在9.1nmol/L（200ng/ml）以下。如血PRL水平仅轻至中度升高（低于9.1nmol/L）而CT、MRI显示有大腺瘤，则此肿瘤往往并非真正的PRL瘤，属于所谓假性PRL瘤。
近年，有人用11C标记的多巴胺D2受体拮抗剂甲基螺哌隆和雷氯必利作PET显像，不仅具有诊断意义，而且可预测多巴胺受体激动剂的疗效。一般来说，可显像者对多巴胺受体激动剂反应良好。
并发症：
高PRL血症还可引起明显的骨质疏松，原因可能为雌激素水平的下降，但也有人认为PRL本身对骨密度也有负面影响。有的患者伴有乳腺小叶增生或巨乳。
治疗：
西医治疗方法
药物治疗：
1.抗催乳素药物 抗催乳素包括溴隐亭、长效溴隐亭、硫丙麦角林、卡麦角林、特麦角脲、甲麦角林、喹那角林（诺果宁）和麦角乙脲。
（1）溴隐亭疗法：溴隐亭为半合成麦角碱衍生物，多巴胺受体激动药。澳隐亭通过增强多巴胺受体功能，促进下丘脑PRI-IH生成和分泌，抑制垂体PRI生成。溴隐亭也直接抑制垂体肿瘤生长，抑制垂体PRI、GH、TSH和ACTH分泌。
溴隐亭疗法适用于各种类型高催乳素血症，也是治疗垂体腺瘤首选药物。口服剂量为2.5～5.0mg/d。溴隐亭口服后1～3h，血药浓度达到高峰，抑制催乳素分泌作用维持14h。1次口服溴隐亭2.5mg，约90%患者催乳素降低，1/3患者催乳素降至正常。不能耐受口服者可采用阴道用药。
溴隐亭治疗的目的是抑制溢乳、恢复月经、促进排卵和妊娠。非肿瘤型高催乳素血症平均治疗时间为12个月，肿瘤性高催乳素血症，溴隐亭平均治疗时间为47个月。单因素和多因素分析发现，治疗效果与年龄、性别、溴隐亭开始剂量、治疗时间长短、肿瘤大小、治疗期间妊娠、以前放疗之间存在相关性。
肿瘤性高催乳素血症溴隐亭治疗后，80%～90%垂体微腺瘤缩小，10%～20%永久性消退，多出现于治疗开始的前几周内。停用溴隐亭后，肿瘤复发率为35%。虽无证据表明溴隐亭有致畸作用，也不影响妊娠转归，但治疗期间一旦妊娠应停止治疗。
溴隐亭治疗1年，11%微腺瘤妇女，催乳素和月经功能永久性恢复正常。治疗2年，垂体肿瘤的永久性消退率为22%。虽然大剂量溴隐亭（10mg/d）疗效优于低剂量，但副反应率较高难以耐受。溴隐亭（5～12.5mg/d）可引起50%垂体巨腺瘤缩小，其中2/3发生治疗前6周内，1/3于治疗6个月后才缩小。溴隐亭治疗的排卵率、妊娠率、剂量和疗效详见抗催乳素节。
（2）卡麦角林：为长效、高效抗催乳素制剂，临床疗效和耐受性良好。卡麦角林与多巴胺受体D2有高度亲和力，直接抑制垂体催乳素分泌细胞，降低催乳素分泌。治疗剂量范围为0.25～1.0mg/周。先从小剂量0.25mg开始，每周2次，4周后改为1mg，每周2次。服药后2～3h，血药浓度到达高峰，血浆半衰期为65h。卡麦角林治疗后，80%患者催乳素降至正常，排卵率为72%，溢乳停止率90%。血浆催乳素水平恢复正常6个月后逐渐停药。临床观察表明，卡麦角林疗效和耐受性均优于溴隐亭，是治疗高催乳素血症首选、安全和有效的新一代药物。
卡麦角林明显地缩小垂体肿瘤甚至完全消失，可用于治疗对溴隐亭耐药的垂体巨大腺瘤。临床资料表明，虽然卡麦角林对妊娠无不良影响，但治疗过程中一旦恢复排卵，应于希望妊娠前一个月停止治疗。
（3）奎那角林（诺果宁）：是一种非麦角碱类多巴胺能激动药，是新一代特异、高效、长效抗PRL药物。血浆半衰期为22h。CV205～502作为强力多巴胺受体（D1、D2）激动药，在下丘脑-垂体轴PRL细胞水平，通过增强多巴胺受体功能，抑制PRL。生成、作用强而持久、耐受性良好、副反应轻微。大剂量时可出现头痛、头晕、恶心、呕吐等。对心、肺、肝、肾、血液功能无不良影响。病人对奎那角林耐受性良好，因不良反应停药几率为7%，优于溴隐亭。
奎那角林用于治疗对溴隐亭不能耐受、治疗无效和复发者，剂量范围为0.04～0.1mg/d，治疗作用与剂量相关，如口服0.04mg/d，PRL降低>50%，持续8h;口服0.06mg/d，PRL降低66%，持续24h，36h仍降低47%，睡眠PRL峰消失。奎那角林抑制TSH合成和释放，但不影响FSH、LH、T。和肾上腺轴功能。奎那角林增加GH-RH的释放，而抑制GH-IH释放，服药后血浆GH暂时性升高，但夜间GH仍正常。
奎那角林治疗应从小剂量开始，头3天每天0.025mg，后3天0.050mg/d，以后改为0.075mg/d，然后根据治疗反应调整剂量，在3个月达0.1mg/d。多数病人在治疗1个月后催乳素开始降低，病人耐受性良好。
奎那角林治疗后，垂体巨大腺瘤体积平均缩小324mm3（46%），微腺瘤缩小73mm3（57%），巨大腺瘤血浆催乳素平均降低163μg/L（65%），微小腺瘤平均降低113μg/L（73%）。法国27个医学中心，107例观察发现，明显临床疗效多出现于治疗2年后。Schultz（2000）治疗观察发现（50例，剂量100μg/d，平均治疗31.6个月），催乳素恢复正常率，非肿瘤性高催乳素血症为82%，微腺瘤为73%，巨腺瘤为67%。肿瘤体积缩小率，微腺瘤为55%，巨腺瘤为75%，视力改善或恢复正常。妊娠率为26%。Nobels（2000）发现，大剂量喹那角林并不能有效地抑制垂体非功能性肿瘤的生长，其作用可能与肿瘤存在多巴胺受体表达相关。
Di Sarno（2000）先应用喹那角林（0.075～0.6mg/d，12个月），后应用卡麦角林（0.5～1.5mg/次，每周2次，12个月）。催乳素恢复正常率，微腺瘤为100%，巨腺瘤为87.5%。肿瘤体积缩小率80%以上者，微腺瘤为21.7%，巨腺瘤为25%。所有患者在停用喹那角林后15～60天复又出现高催乳素血症。两种药物的耐受性良好。喹那角林治疗的第1周部分患者可出现恶心和体位性低血压，但于治疗的第3周症状自然消失。
（4）硫丙麦角林：为新一代安全、价廉，耐受性良好的抗催乳素药物，是治疗垂体巨大腺瘤的首选药物，剂量为0.05～0.5mg/d。治疗12个月（3～36个月），PRL降低88%，垂体肿瘤缩小25%者86%，缩小50%以上者77%，缩小75%以上者45%，多数患者视野恢复正常（Orrego，2000）。
2.促排卵治疗 适用于高催乳素血症、无排卵性不孕、单纯溴隐亭治疗不能成功排卵和妊娠者。即采用以溴隐亭为主，配伍其他促排卵药物的综合疗法：
（1）溴隐亭-CC-hCG。
（2）溴隐亭-hMG-hCG。
（3）GnRH。脉冲疗法-溴隐亭等。综合疗法可以节省抗催乳素药物，缩短治疗周期并提高排卵率和妊娠率。
手术治疗：适用于巨腺瘤出现颅内压迫症状，溴隐亭治疗无效、巨大腺瘤、嫌染细胞瘤多种垂体激素分泌者。现行的经蝶显微手术，安全、方便、易行，疗效类似于溴隐亭疗法。手术前后配伍用溴隐亭可提高疗效。手术缺点是，垂体肿瘤无明显包膜、边界不清楚，手术不易彻底或损伤，引起脑脊液鼻腔瘘和术后垂体功能减退。值得注意的是，术前应用溴隐亭治疗虽可缩小肿瘤，但可引起肿瘤纤维化、硬化和周围组织粘连，不利于手术分离和切除，因此如确定手术、术前可暂不用药，术后再补充药物或放射治疗。
显微外科手术切除垂体催乳素腺瘤死亡率低于0.5%，术后暂时性糖尿病发生率为10%～40%，永久性糖尿病和医源性甲状腺功能减退低于2%。微腺瘤术后催乳素和排卵恢复正常几率为65%～85%，巨腺瘤则为20%～40%，视野恢复正常者占85%。
化学治疗（放疗）：适用于下丘脑-垂体系统非功能性肿瘤，以及药物和手术治疗无效者。目前多采用先进的立体聚焦放射治疗方法包括：深部X线，γ，60Co，α粒子和质子射线，核素90Y，198Au垂体植入等。
以上内容仅供参考，如有需要请详细咨询相关医师或者相关医疗机构。
预防：
治疗原发性疾病（垂体肿瘤、甲状腺功能减退和库欣综合征）；尽量避免不良精神刺激；减少或避免应用升高催乳素药物。
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