概述
慢性髓性白血病（CML）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，绝大多数患者缓慢起病，早期常无症状，临床逐步出现乏力、食欲不振、腹部胀满、盗汗和体重降低，偶因体检发现白细胞计数增高或左上腹包块而作进一步检查。Ph染色体或bcr/abl融合基应为诊断必备条件。
病因
1.离子辐射使CML发生率增高，强直性脊椎炎患者和宫颈癌患者放疗后CML发病率明显增高。
2.长期接触苯的患者可导致CML发生，提示某些化学物质亦与CML发关。
3.CML患者HLA抗原CW3和CW4频率增高，表明其可能是CML的易感基因。
4.CML家族性聚集非常罕见，表明CML是一种获得性白血病。
临床表现
多数CML患者初期常见的症状包括：贫血、脾区不适、出血及乏力、体重减轻和低热等表现，可持续3～4年。部分患者无症状，多因体检或其他疾病就诊发现白细胞数、血小板数增高或脾脏肿大而诊断。少数病人有痛风性小关节疼痛。此外，还有视力障碍、神经系统病变以及阴茎异常勃起等。慢性期患者不易感染，发热少见。当疾病进展时，患者开始出现发热、骨痛、脾大等现象，白细胞计数持续上升，骨髓或外周血中原始细胞增多等表现。临床上可分为慢性期和加速期、急变期。
检查
1.慢性期实验室检查
（1）血象 白细胞数常＞50×109/L，有时可达500×109/L以上。约1/3患者血红蛋白＜110g/L，贫血多为正常细胞正色素性。血小板往往增多，有时高达1000×109/L，少数病人可正常减少。血涂片检查中可见不同成熟阶段的粒细胞，以中、晚幼粒细胞阶段居多。原粒细胞<10%，嗜酸性及嗜碱性粒细胞增多，有少量有核红细胞出现。
（2）骨髓象 增生极度活跃或明显活跃，以粒系为著，粒与红之比可增至10：1～20：1，粒系各阶段均增加，以中、晚幼粒细胞增加为主。嗜酸性与嗜碱性粒细胞比例明显高于正常，巨核细胞及血小板亦增多。
（3）中性粒胞碱性磷酸酶（NAP） 染色积分减低或接近于零。治疗有效时NAP活性可以恢复，疾病复发时又下降。
（4）细胞遗传学及分子生物学检查 按照WHO定义，所有CML患者必须出现Ph染色体或者BCR-ABL融合基因，显带分析为t（9；22）（q34；11）。9号染色体长臂C-ABL原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点簇集区（BCR）形成BCR-ABL融合基因。其编码的蛋白主要为P210，P210具有酪氨酸激酶活性，导致CML发生。Ph可见于粒、红、单核、巨核及淋巴细胞中。若具有CML临床表现，而Ph染色体或BCR-ABL融合基因阴性，则应该排除CML诊断。
（5）血清生化测定 血清尿酸、乳酸脱氢酶往往增高。
2.加速期实验室检查
符合下列任何一项：①外周血（PB）或骨髓（BM）中原始细胞10%～19%；②外周血嗜碱细胞≥20%；③与治疗无关的持续血小板减少（＜100×109/L）或增高（＞1000×109/L）；④克隆演变；⑤进行性脾脏增大或白细胞计数增高。
3.急变期实验室检查
符合下列任何一项：①外周血（PB）或骨髓（BM）中原始细胞≥20%；②骨髓活检原始细胞聚集；③髓外原始细胞浸润。
诊断
典型的临床表现，有Ph染色体或有bcr/abl融合基因阳性即可确定诊断。
鉴别诊断
1.类白血病反应
一般并发于严重感染、恶性肿瘤、创伤等疾病。血白细胞反应性增高，外周血可见幼稚细胞，但随原发病的治疗而消失。中性粒细胞碱性磷酸酶活性呈强阳性。Ph染色体及BCR/ABL融合基因均阴性。
2.其他骨髓增殖性疾患
如真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、原发性骨髓纤维化等，此类疾病可有脾大及与CML类似的血象和骨髓象，但Ph染色体及BCR/ABL融合基因均阴性。
3.Ph染色体阳性的其他白血病
2%的急性髓系白血病、20%成人ALL中也可出现Ph染色体，应注意鉴别。
4.其他原因引起的脾大
血吸虫病肝病、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大，但同时有原发病症状，血象及骨髓象无CML特点，Ph染色体及BCR/ABL融合基因均阴性。
治疗
异基因移植可以治愈CML，但是存在移植相关死亡和移植物抗宿主病的危险，而且可以导致不孕不育。随着对酪氨酸激酶抑制剂研究的进展和新一代药物的开发，药物保守治疗可以使绝大多数患者长期无病生存，少数长期稳定的患者，甚至在停止药物治疗后，也可以长期无病生存。
1.CML慢性期患者的初始治疗
（1）酪氨酸激酶抑制剂治疗 伊马替尼是第一代高度特异的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），直接针对致病基因产物—BCR-ABL融合蛋白。其作用机制为通过取代BCR-ABL融合蛋白结构中的ATP，阻断ABL酪氨酸激酶及其下游分子的磷酸化，抑制Ph阳性细胞增殖。
主要副作用为血液学毒性，疾病晚期更为严重；常见非血液学毒性包括水肿、恶心、腹泻、皮疹、骨关节痛、肌痉挛和肝酶异常等，多数患者均可耐受或可控制。
需要密切监测药物治疗后血液学和遗传学缓解情况，以便随时调整治疗强度。尤其是遗传学缓解情况，目前要求每3个月复查1次，共2年，然后每6个月1次，共3年。以往检查方法包括骨髓染色体、FISH、定量PCR等，目前推荐外周血BCR-ABL融合基因定量。
理论上，伊马替尼为白血病基因产物的抑制剂，不能根除致病基因。因此，即使患者获得分子学缓解也需终生服药，停药会导致疾病复发。近年的研究发现，长期治疗获得深度分子学缓解的少数低危患者，在有经验的医疗中心密切监测下，有可能停止药物治疗。①慢性期患者TKI一线治疗 慢性期患者首选治疗为酪氨酸激酶抑制剂（TKI），每天一次。治疗期间应定期监测血液学、细胞遗传学及分子反应，随时调整治疗方案。②慢性期患者TKI二线治疗 慢性期患者TKI二线治疗适应证：伊马替尼不耐受者可选择达沙替尼或者尼洛替尼；伊马替尼疗效欠佳者，伊马替尼加量或者选择达沙替尼或者尼洛替尼；伊马替尼治疗失败者，选择达沙替尼或者尼洛替尼。
（2）其他治疗 达沙替尼或者尼洛替尼治疗失败者，检测出T315I突变者，进展至AP/BP期者，均可进行异基因造血干细胞移植。对于经济条件不允许进行以上治疗的患者，干扰素、羟基脲或高三尖杉酯碱等药物治疗可以获得病情好转，但是最终无法避免疾病恶化。
2.CML进展期治疗
（1）加速期治疗 ①既往未使用TKI者 既往未使用TKI者，可首先给予伊马替尼或尼洛替尼，病情回复至慢性期时，可继续应用TKI治疗，如果患者有合适的造血干细胞供者来源，可考虑行allo-HSCT。必要时进行BCR/ABL激酶域突变检测，发现T315I突变或二代TKI不敏感的突变者，应及早行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。②伊马替尼治疗过程中病情进展者 对于伊马替尼治疗过程中病情进展者，应根据BCR-ABL突变分析，换用二代TKI，如达沙替尼140mg，1次/日，或尼洛替尼400mg，2次/日，如果患者有合适的造血干细胞供者来源，可考虑行allo-HSCT。有条件者可同时进行BCR/ABL激酶域突变检测，发现T315I突变或二代TKI不敏感的突变者应及早行allo-HSCT。有条件进行新药临床试验的单位可行新药试验。
（2）急变期治疗 ①既往未使用TKI者 对于既往未使用TKI者，首先给予伊马替尼或达沙替尼，以期使其能够回复至慢性期，顺利回复至慢性期者，应尽早行allo-HSCT。有条件者可进行临床研究。②伊马替尼治疗过程中急变者 对于伊马替尼治疗过程中急变者，首先进行骨髓形态检查、流式细胞学检查、细胞化学检查（过氧化物酶，TdT等）、细胞遗传学检查等评估。确定为急淋变或急髓变。根据BCR-ABL突变分析，换用二代TKI，如达沙替尼或尼洛替尼和/或联合不同化疗。缓解后即行allo-HSCT或新药试验治疗。
3.异基因干细胞移植
（1）适应证 可参照如下原则进行allo-HSCT患者的筛选：①新诊断的CML儿童和青年患者；②慢性期患者，如果Sokal评分高危而移植EBMT风险积分≤2，且有HLA相合供者，可以选择一线allo-HSCT治疗；③对于一代或二代TKI治疗失败的各期患者可根据患者的年龄和意愿考虑行allo-HSCT；④在TKI治疗中任何时间出现T315I突变的患者，首选allo-HSCT；⑤加速期或急变期的患者。
上述原则中，第1和第2组患者均不是移植的绝对适应人群，需要结合长期服药和异体移植的各自利弊综合考虑，理论上，药物治疗在疗效和安全性上具有一定优势。
移植前建议给予TKI治疗至少至完全血液学缓解，且在移植前TKI停药至少2周，不能接受TKI者亦需用羟基脲/三尖杉酯碱类/其他化疗，待完全血液学缓解后接受allo-HSCT。
（2）供者及移植方案的选择 HLA相合同胞仍是CML患者移植首选的最佳供者，但随着HLA配型精确度的提高，无关供者移植的移植物抗宿主病（GVHD）发生率显著下降，移植后患者长期生存率与同胞供者移植趋于一致，国内研究也支持该结论。因此，如果CML患者有强烈的移植适应证，即使没有同胞供者时，也可考虑选择HLA相合的无关供者。
（3）allo-HSCT后监测 allo-HSCT后监测包括：血液学检查、骨髓细胞遗传学核型分析或者FISH，外周血BCR-ABL融合基因定量监测尤为重要。
预后
许多因素影响着CML的慢性期及生存期，如年龄、白细胞计数、嗜碱粒细胞计数、肝脾大小、贫血程度、血小板计数等因素与预后密切相关。
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